Thèse Modélisation Moléculaire des Interactions de l'Alpha-Synucléine à l'Interface Gouttelettes Lipidiques-Mitochondries dans la Maladie de Parkinson H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : ENS de Lyon École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LBMC: Laboratoire de biologie et de modélisation de la cellule Direction de la thèse : Paulo TELLES DE SOUZA ORCID 0000000306601301 Début de la thèse : 2026-10-12 Date limite de candidature : 2026-10-10T23:59:59 La maladie de Parkinson est caractérisée notamment par le mauvais repliement et l'agrégation de l'alpha-synucléine, une protéine intrinsèquement désordonnée qui interagit avec différents environnements lipidiques cellulaires. Des travaux récents menés au LBMC ont montré que l'alpha-synucléine favorise l'accumulation de gouttelettes lipidiques positives pour PLIN2 dans les neurones, suggérant que les interactions entre l'alpha-synucléine, les lipides et les interfaces entre organites pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes associés à la maladie.
Ce projet de thèse vise à caractériser, à l'échelle moléculaire, les interactions de l'alpha-synucléine avec les gouttelettes lipidiques, les membranes mitochondriales et l'interface gouttelettes lipidiques-mitochondries. Nous étudierons notamment l'influence de la composition lipidique, de la courbure des interfaces et de protéines associées aux gouttelettes lipidiques, telles que PLIN2, sur la conformation, la dynamique et la propension à l'agrégation de l'alpha-synucléine. Le projet examinera également les interactions impliquant le récepteur mitochondrial TOM20 afin d'évaluer si l'alpha-synucléine peut favoriser ou stabiliser certains contacts entre organites.
L'approche reposera principalement sur des simulations de dynamique moléculaire multi-échelle. Des simulations coarse-grained utilisant notamment le champ de force Martini 3 permettront d'explorer de grands systèmes membranaires et des échelles de temps étendues. Des simulations atomistiques seront utilisées pour valider et affiner les mécanismes identifiés. Les résultats computationnels seront confrontés et intégrés aux données expérimentales, notamment de lipidomique et d'imagerie neuronale, obtenues au LBMC.
Ce travail associera ainsi modélisation moléculaire, biophysique computationnelle et données expérimentales afin de mieux comprendre comment les environnements lipidiques modulent le comportement de l'alpha-synucléine et pourraient contribuer à sa dysfonction dans la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée notamment par l'accumulation et l'agrégation de l'alpha-synucléine, une protéine intrinsèquement désordonnée fortement impliquée dans l'homéostasie lipidique neuronale. Au-delà de son agrégation, l'alpha-synucléine interagit avec de nombreux environnements membranaires, notamment les membranes mitochondriales et les gouttelettes lipidiques, mais les mécanismes moléculaires qui gouvernent ces interactions restent encore mal compris.
Des travaux récents menés au LBMC ont montré que l'alpha-synucléine favorise l'accumulation de gouttelettes lipidiques positives pour PLIN2 dans les neurones, suggérant un lien fonctionnel entre métabolisme lipidique, organisation des organites et pathologie de Parkinson. Parallèlement, les interfaces entre gouttelettes lipidiques et mitochondries sont de plus en plus reconnues comme des sites importants de régulation du métabolisme cellulaire et de la réponse au stress.
Les approches expérimentales seules permettent difficilement de décrire ces phénomènes à l'échelle moléculaire et sur les échelles de temps pertinentes. Les simulations de dynamique moléculaire multi-échelle, en particulier les approches coarse-grained telles que Martini 3, offrent aujourd'hui la possibilité d'étudier de grands systèmes biomoléculaires complexes avec une résolution adaptée aux interactions protéines-lipides. Ce projet s'inscrit donc à l'interface entre biophysique computationnelle et biologie cellulaire, avec pour objectif de fournir une description mécanistique des interactions de l'alpha-synucléine avec les gouttelettes lipidiques et les mitochondries, en lien étroit avec les données expérimentales produites au LBMC. L'objectif principal de cette thèse est de caractériser, à l'échelle moléculaire, les interactions de l'alpha-synucléine avec les gouttelettes lipidiques, les membranes mitochondriales et l'interface entre ces organites, afin de mieux comprendre leur rôle potentiel dans la maladie de Parkinson. Le projet visera notamment à déterminer comment la composition lipidique, la courbure membranaire et des protéines associées aux gouttelettes lipidiques, telles que PLIN2, modulent la conformation, la dynamique et la propension à l'agrégation de l'alpha-synucléine. Un autre objectif sera d'étudier les interactions impliquant le récepteur mitochondrial TOM20 et d'évaluer si l'alpha-synucléine peut favoriser ou stabiliser certains contacts entre gouttelettes lipidiques et mitochondries. Enfin, le projet cherchera à relier les résultats issus des simulations moléculaires aux données expérimentales obtenues au LBMC afin de proposer une description mécanistique intégrée de ces processus. Le projet reposera sur des simulations de dynamique moléculaire multi-échelle. Des simulations coarse-grained, principalement avec le champ de force Martini 3, seront utilisées pour étudier les interactions de l'alpha-synucléine avec les gouttelettes lipidiques, les membranes mitochondriales et leurs interfaces, en considérant différentes compositions lipidiques, courbures et protéines associées telles que PLIN2 et TOM20. Des simulations atomistiques permettront de valider et d'affiner certains mécanismes identifiés à l'échelle coarse-grained. Des approches d'échantillonnage amélioré pourront être utilisées lorsque nécessaire. Les trajectoires seront analysées à l'aide d'outils standards de dynamique moléculaire et de scripts développés au sein de l'équipe. Les résultats seront comparés aux données expérimentales produites par les collaborateurs du LBMC ; ces expériences ne font pas partie des activités réalisées par le doctorant.

Le candidat devra disposer d'une solide formation en biophysique, biochimie, physique, chimie, nanosciences ou dans un domaine connexe, avec un intérêt marqué pour la modélisation moléculaire et la biophysique computationnelle. Une expérience préalable en simulations de dynamique moléculaire, notamment avec GROMACS, ainsi qu'une bonne maîtrise de Linux et de Python pour l'analyse de données scientifiques seront particulièrement appréciées. Des connaissances en protéines intrinsèquement désordonnées, interactions protéines-membranes, systèmes lipidiques ou neurodégénérescence constitueront un atout.
Le candidat devra être capable de travailler de manière autonome dans un environnement interdisciplinaire et international et d'interagir étroitement avec des collaborateurs expérimentaux. En particulier, les échanges avec l'équipe du Prof. Bertrand Mollereau au LBMC permettront au doctorant d'acquérir une compréhension complémentaire des approches expérimentales utilisées pour étudier les gouttelettes lipidiques, l'alpha-synucléine et la biologie neuronale, et de mettre en relation les résultats des simulations avec les observations expérimentales. Le doctorant ne réalisera toutefois pas lui-même d'expériences ; son travail dans le cadre de la thèse sera entièrement computationnel. Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique est indispensable.

• Python
• Anglais
• Analyse de données
• Linux
• Chimie