Thèse des Lésions aux Réseaux Approche Multimodale Intégrative des Mécanismes Neurobiologiques des Troubles de la Conscience à la Phase Aiguë Après Lésion Cérébrale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : FLORENT GOBERT ORCID 0000000301625646 Début de la thèse : 2026-10-05 Date limite de candidature : 2026-10-05T23:59:59 Les troubles de la conscience (DoC) après lésion cérébrale aiguë ne peuvent être compris par la seule localisation anatomique des lésions. Une même région peut participer à plusieurs réseaux fonctionnels et une lésion focale peut ainsi entraîner des perturbations à distance, par désorganisation de réseaux distribués impliqués dans l'éveil et la conscience. Ce projet de thèse vise à dépasser une approche purement topographique pour proposer une compréhension intégrative et mécanistique de ces troubles, en combinant lésion anatomique, connectivité fonctionnelle et structurelle, perfusion et métabolisme cérébral.
Le projet s'appuiera principalement sur les cohortes prospectives ETIC et IMAGINA, constituées entre 2017 et 2025, comprenant 71 patients étudiés à la phase aiguë d'un trouble de la conscience, 9 patients à la phase chronique et 25 volontaires sains. Ces patients ont bénéficié d'une exploration multimodale particulièrement complète associant IRM structurelle, diffusion DTI à 64 directions, resting-state fMRI répété pour permettre une évaluation test-retest, ASL, TEP-FDG et quantification absolue du métabolisme cérébral grâce à une mesure artérielle concomitante de la radioactivité.
L'hypothèse générale est que les lésions responsables d'un trouble aigu de la conscience désorganisent des réseaux cérébraux distribués et que la nature de cette désorganisation varie selon l'évolution clinique, notamment entre patients présentant une récupération favorable ou défavorable. Une seconde hypothèse est que les réseaux impliqués à la phase aiguë ne se superposent que partiellement à ceux décrits dans les troubles prolongés de la conscience.
Une première étape reposera sur la segmentation des lésions et une analyse de type Voxel-Based Lesion Symptom Mapping. Le coeur du projet utilisera ensuite le Lesion Network Mapping afin de projeter les lésions individuelles sur deux connectomes normatifs de sujets sains : un connectome public de grande taille et un connectome local acquis sur la même plateforme d'imagerie. Une adaptation méthodologique sera développée pour les lésions multifocales, en comparant notamment une approche considérant l'ensemble de la charge lésionnelle comme une seed unique et une analyse séparée des différents clusters lésionnels.
Les réseaux prédits seront ensuite comparés, chez chaque patient, aux altérations effectivement observées en resting-state fMRI. Ces résultats seront intégrés aux données de connectivité structurelle obtenues en DTI, puis confrontés aux mesures quantitatives du métabolisme cérébral en TEP-FDG et de la perfusion en ASL. Cette approche permettra de comparer, chez les mêmes patients, réseau lésionnel théorique, dysconnectivité fonctionnelle observée, altération structurelle et modifications du couplage perfusion-métabolisme.
Les résultats seront ensuite confrontés aux données disponibles chez les patients présentant un trouble prolongé de la conscience, notamment à partir d'une méta-analyse multimodale récente regroupant les convergences observées en IRM structurelle, TEP et connectivité fonctionnelle. Enfin, les différents réseaux obtenus seront comparés à des cartographies normatives de récepteurs et transporteurs monoaminergiques et non monoaminergiques afin d'explorer leur organisation neurobiologique et d'identifier d'éventuelles convergences entre phase aiguë et phase chronique.
L'objectif final est de mieux comprendre comment une lésion cérébrale aiguë se transforme en dysfonction cérébrale distribuée, d'identifier les réseaux associés à la récupération de la conscience et de proposer un cadre mécanistique intégratif des DoC. À l'interface entre neurosciences cliniques, neuro-imagerie, modélisation des réseaux et analyse multimodale, cette thèse vise à relier anatomie lésionnelle, fonctionnement cérébral et devenir clinique. La compréhension des troubles de la conscience après lésion cérébrale aiguë suppose aujourd'hui de dépasser une lecture purement topographique des lésions pour analyser leurs conséquences à l'échelle des réseaux cérébraux. Dans cette perspective, l'article récent de Kahan et al., publié dans Annals of Neurology sous la direction de Jan Claassen, constitue un jalon méthodologique important : en projetant des lésions supratentorielles sur un connectome normatif de sujets sains, il montre qu'une analyse lésionnelle peut être reformulée à l'échelle du réseau (Lesion Network Mapping)1 et non plus seulement de cluster de voxels pris isolément (Voxel-Based Lesion Symptom Mapping)2.
Par ailleurs, le travail de Sala et al. propose, à partir d'une méta-analyse multimodale de la littérature sur les troubles prolongés de la conscience, une cartographie convergente des régions statistiquement les plus lésées ainsi qu'une mise en relation de ces structures lésées primaires (mais non de leur connectome) avec des cartes normatives de neurotransmission monoaminergique et non monoaminergique3. En agrégeant des dizaines d'études en EEG, IRM et PET, il est mis en évidence un ensemble multimodal de biomarqueurs associés à la persistance de ces troubles (population de DOC chronique), associant ralentissement électrophysiologique global, atteinte convergente de noeuds corticaux du default mode network, atteinte sous-corticale du thalamus médiodorsal et du noyau caudé, et corrélations spatiales avec plusieurs systèmes neurochimiques, notamment mGluR5, GABA-A, CB1, µ-opioïde et transporteur noradrénergique. Les auteurs soulignent aussi les limites majeures de la littérature actuelle : hétérogénéité clinique, faible standardisation, rareté des données partageables, insuffisance des analyses par étiologie et absence quasi complète de validation mécanistique prospective.

L'objectif de cette thèse est de caractériser les mécanismes neurobiologiques des troubles de la conscience après lésion cérébrale aiguë en reliant la topographie des lésions, la désorganisation des réseaux cérébraux et l'évolution clinique. Il s'agit notamment d'identifier les réseaux associés à la récupération de la conscience, d'évaluer leur convergence avec ceux décrits dans les troubles prolongés de la conscience et de préciser leur organisation neurobiologique à partir de données multimodales. Le plan méthodologique comportera cinq étapes principales : (1) segmentation des lésions cérébrales et analyse préliminaire par Voxel-Based Lesion Symptom Mapping ; (2) réalisation d'un Lesion Network Mapping à partir de deux connectomes normatifs, public et local, avec développement d'une stratégie spécifique pour les lésions multifocales ; (3) comparaison, chez chaque patient, des réseaux prédits aux anomalies réellement observées en resting-state fMRI, puis intégration des données de connectivité structurelle en DTI ; (4) confrontation de ces résultats aux mesures de perfusion cérébrale en ASL et de métabolisme cérébral quantitatif en TEP-FDG ; (5) analyse des différences selon l'évolution clinique, puis comparaison aux données publiées dans les troubles prolongés de la conscience et aux cartographies normatives de récepteurs et transporteurs monoaminergiques et non monoaminergiques.

Le projet s'adresse à un candidat disposant d'un fort intérêt pour les neurosciences cliniques, la neuro-imagerie et l'étude des troubles de la conscience. Des compétences en traitement d'image, analyse de données multimodales et modélisation des réseaux cérébraux seront particulièrement recherchées, ainsi qu'une familiarité avec les données d'IRM structurelle et fonctionnelle, de diffusion et/ou de TEP. Un profil à l'interface entre médecine, neurosciences, ingénierie ou sciences des données sera particulièrement adapté. Une aptitude au travail interdisciplinaire et à l'intégration de données complexes dans une perspective mécanistique sera essentielle.

• Imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Traitement d'image
• Analyse de données
• Chimie