Thèse Mécanismes de Toxicité du Protoxyde d'Azote une Approche Translationnelle H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Benjamin ROLLAND Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Le protoxyde d'azote (NO) est une substance psychoactive dont l'usage récréatif a fortement augmenté ces dernières années, en particulier chez les jeunes adultes, constituant ainsi un enjeu croissant de santé publique. En effet, une consommation répétée de N2O est associée à des complications neurologiques (myéloneuropathies, polyneuropathies) et psychiatriques sévères, liées à l'inactivation fonctionnelle de la vitamine B12, entraînant une démyélinisation et une neurotoxicité. Toutefois, les conséquences cognitives de ce mésusage restent largement sous-explorées, et les mécanismes précoces reliant l'exposition au NO aux atteintes cérébrales et cognitives demeurent mal compris.
Cette thèse vise à caractériser les atteintes cognitives associées aux usages de NO et à en identifier les déterminants biologiques et neuroanatomiques. Une approche multimodale sera mise en oeuvre, combinant évaluations neuropsychologiques standardisées, dosages biologiques (vitamine B12, homocystéine, acide méthylmalonique) et imagerie cérébrale à haut champ. L'accès à une IRM 7 Tesla permettra d'explorer les altérations microstructurales de la substance blanche avec une précision inédite, à travers des analyses de diffusion (DTI et modèle NODDI), ainsi que la reconstruction des réseaux de connectivité structurale par tractographie. Cette approche permettra de détecter des lésions subtiles non visibles en imagerie conventionnelle, et d'explorer les perturbations des réseaux fronto-pariétaux impliqués dans les fonctions exécutives et attentionnelles.
Les objectifs seront : (1) d'identifier les profils cognitifs associés aux différents stades de consommation, (2) d'examiner les relations entre performances cognitives, biomarqueurs et altérations microstructurales de la substance blanche, (3) d'étudier l'association entre l'intensité de la consommation et les atteintes observées, et (4) de décrire l'évolution des fonctions cognitives et des paramètres d'imagerie au cours du suivi après arrêt de la consommation et supplémentation.
Les résultats attendus incluent la mise en évidence des altérations cognitives et cérébrales en fonction de la sévérité de l'exposition au NO, ainsi que l'identification de marqueurs précoces de vulnérabilité combinant données cognitives, biologiques et neuroanatomiques.
Ce travail contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes neurotoxiques du NO et à l'élaboration d'outils de dépistage et de prévention ciblés en addictologie. L'usage récréatif du protoxyde d'azote (NO) constitue un enjeu croissant de santé publique en Europe. Selon la Global Drug Survey (2021), 22,5 % des répondants issus de 22 pays ont consommé du NO au cours de leur vie, contre 16 % en 2014. En France, 4,3 % de la population générale rapporte un usage au cours de la vie, chiffre atteignant 13,9 % chez les 18-29 ans. La consommation chronique de NO entraîne une inactivation fonctionnelle de la vitamine B12, conduisant à l'accumulation d'homocystéine et d'acide méthylmalonique, associée à une démyélinisation et une neurotoxicité. Les manifestations neurologiques touchent 79 % des consommateurs réguliers et les manifestations psychiatriques 12 %. En neuroimagerie, 68 % des patients présentent des hypersignaux médullaires en séquence T2. Malgré ces données, les conséquences cognitives restent largement sous-explorées : aucune étude n'a à ce jour caractérisé de manière systématique les profils neuropsychologiques de cette population, ni exploré les liens entre atteintes cognitives, biomarqueurs biologiques et altérations cérébrales en neuroimagerie avancée. Ce projet vise à : (1) identifier les profils cognitifs associés aux différents stades de consommation de NO, (2) examiner les relations entre performances cognitives, biomarqueurs de carence en vitamine B12 (homocystéine, AMM) et altérations microstructurales de la substance blanche, (3) explorer les perturbations de la connectivité structurale des réseaux fronto-pariétaux, (4) étudier l'association entre l'intensité et la durée de consommation et la sévérité des atteintes observées, (5) décrire l'évolution des fonctions cognitives après arrêt du NO et supplémentation en vitamine B12, et (6) développer un outil de dépistage en ligne destiné aux usagers ne consultant pas de professionnel de santé. L'étude inclura 200 participants répartis en quatre groupes : usagers occasionnels, usagers réguliers asymptomatiques, usagers présentant des prodromes, et usagers avec atteintes neurologiques avérées. Les participants seront recrutés au Service Universitaire d'Addictologie de Lyon (SUAL), au service de Médecine Physique et de Réadaptation du CHU de Lyon, et en ligne pour les usagers occasionnels.
Chaque participant bénéficiera d'une évaluation neuropsychologique standardisée (Batterie GREFEX, RLRI-16, Figure de Rey-Osterrieth), d'un bilan biologique (vitamine B12, homocystéine, AMM) et d'un recueil de données sur les habitudes de consommation. Un sous-échantillon bénéficiera d'une IRM cérébrale à haut champ (7 Tesla), incluant des séquences de diffusion pour l'analyse microstructurale de la substance blanche (DTI, NODDI) et la reconstruction des réseaux de connectivité structurale par tractographie. Un suivi longitudinal sera réalisé chez une partie des participants afin d'évaluer l'évolution cognitive et neuroanatomique après arrêt de la consommation et supplémentation en vitamine B12.

Étudiant(e) titulaire d'un Master 2 en neuropsychologie, neurosciences cognitives ou domaine connexe. Intérêt marqué pour la neuropsychologie clinique et la recherche en addictologie. Compétences en évaluation neuropsychologique standardisée et en analyses statistiques (Rstudio, Jamovi). Capacité à travailler en autonomie et en équipe pluridisciplinaire. Maîtrise du français requise. Un intérêt pour la neuroimagerie serait un atout.