Thèse Trajectoire du Muscle Squelettique Sous Chimiothérapie Néoadjuvante et Récidive Précoce de l'Adénocarcinome Canalaire du Pancréas Caractérisation Multimodale Imagerie - Tissu - Biologie H/F - Doctorat.Gouv.Fr
- CDD
- Doctorat.Gouv.Fr
Les missions du poste
Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Laboratoire de recherche : CICLY - CENTRE POUR L'INNOVATION EN CANCEROLOGIE DE LYON Début de la thèse : 2026-11-02 Date limite de candidature : 2026-11-30T23:59:59 Contexte
L'incidence de l'adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP) augmente et son pronostic reste sombre. La chimiothérapie néoadjuvante bénéficie aux patients borderline résécables, mais l'essai randomisé NORPACT-1 chez les patients d'emblée résécables n'a pas confirmé sa supériorité sur la chirurgie première. Deux phénomènes l'expliquent : 10 à 30% des patients progressent sous chimiothérapie et perdent leur chance opératoire ; d'autres sont opérés sans bénéfice et récidivent dans l'année : 41% à douze mois, survie sans récidive médiane de 14 à 16 mois. Surtout, ce risque varie de 12 à 53% selon les profils : deux maladies traitées par la même stratégie, faute d'outil pour les distinguer avant l'intervention. Or les critères de réponse sont médiocres : RECIST est mis en défaut par la desmoplasie, le CA 19-9 par le phénotype Lewis-négatif ou la cholestase, la TEP-FDG par l'hypométabolisme tumoral. La réponse histologique n'est que modérément reproductible (ISGPP-1 : ICC 0,66 CAP, 0,71 MDACC) et prédit mal la survie sans récidive, la tumeur étant essentiellement stromale.
Le regard s'est déplacé vers l'hôte. Dans l'ADKP réséqué, la sarcopénie scanographique est associée à une diminution des lymphocytes T CD8+ intratumoraux et à une survie sans récidive plus courte, et chez la souris l'exercice ralentit la croissance tumorale via l'axe IL-15/IL-15R. Mais ces travaux mesurent l'ombre scanographique du muscle à un instant donné, chez des patients non traités par néoadjuvant. La trajectoire du tissu musculaire lui-même sous traitement n'a jamais été étudiée.
Objectifs
Déterminer si la trajectoire musculaire sous chimiothérapie néoadjuvante (imagerie quantitative, tissu, biologie circulante) prédit la récidive précoce de l'ADKP indépendamment des informations disponibles à la réévaluation : CA 19-9, RECIST, score de Glasgow modifié et ratio neutrophiles/lymphocytes.
Méthodologie
WP1 (année 1) : revue systématique (PRISMA/PROSPERO) du muscle comme prédicteur de réponse tumorale et de devenir chirurgical ; champ laissé de côté par les revues existantes, centrées sur toxicité et survie.
WP2 (années 1-2) : cohorte rétrospective bicentrique (Lyon, Saint-Étienne) de patients traités en néoadjuvant, analysant sur les TDM diagnostiques et de réévaluation la composition corporelle à L3, la myostéatose, les tissus adipeux et leur variation.
Critère principal : récidive précoce à douze mois.
Critères secondaires : oncologiques (réponse histologique, récidive à six mois, survie globale) ; postopératoires (fistule pancréatique, morbidité majeure, mortalité, durée de séjour) ; complétion du traitement adjuvant.
WP3 (années 2-3) : étude pilote prospective MUSCLE-PANC. Microbiopsies appariées du vaste latéral, prélevées lors d'une anesthésie déjà programmée (coelioscopie ou CPRE) puis à l'exérèse, encadrant la chimiothérapie. Analyses tissulaires, biologie circulante appariée, actimétrie, puis corrélation au grade de régression et à l'infiltrat T CD8+ de la pièce.
WP4 (année 3) : modèle de réévaluation construit sur le WP2 et validé en interne. Le pilote fournit les paramètres pour dimensionner un PHRC national.
Résultats attendus
Un jeu restreint de marqueurs musculaires reproductibles ; un modèle prédisant la récidive précoce au-delà des critères actuels ; la première description appariée de la trajectoire histologique du muscle sous chimiothérapie dans l'ADKP.
Innovation et impact
Notre projet mesure le substrat du dialogue muscle-tumeur désormais établi. Il substitue au marqueur d'imagerie statique le tissu lui-même et sa dynamique, et confronte le muscle aux marqueurs d'hôte validés (CRP-albumine, NLR), ainsi qu'au médiateur principal, la délivrance du traitement adjuvant. Impact attendu : une désescalade chirurgicale ciblée.
Perspectives
Validation multicentrique ; intégration du profil musculaire à la décision de RCP ; cibles thérapeutiques du dialogue muscle-tumeur. L'adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP) est l'un des rares cancers dont l'incidence progresse régulièrement dans les pays occidentaux (1), avec une survie à cinq ans qui reste inférieure à 15 % et une résécabilité limitée à environ un patient sur cinq au diagnostic (2,3). La chirurgie d'exérèse demeure le seul traitement potentiellement curatif, mais elle est aussi l'une des plus morbides de la chirurgie digestive, dominée par la fistule pancréatique postopératoire.
La place de la chimiothérapie néoadjuvante demeure une question débattue, principalement chez les patients résécables d'emblée. Chez les patients borderline résécables, le bénéfice d'une séquence néoadjuvante est aujourd'hui admis, avec une amélioration de la survie et du taux de résection R0 (4-6). En revanche, chez les patients d'emblée résécables, les essais randomisés récents ne retrouvent pas de supériorité sur la chirurgie première : NORPACT-1 n'a pas montré de bénéfice de survie du FOLFIRINOX néoadjuvant et a souligné les difficultés d'implémentation de la séquence (7). Par ailleurs, PREOPANC-2, qui comparait deux stratégies néoadjuvantes, n'a pas départagé FOLFIRINOX total et radiochimiothérapie à base de gemcitabine (8). Deux mécanismes concurrents expliquent cette absence de bénéfice moyen. D'une part, 10 à 30 % des patients progressent sous chimiothérapie et perdent définitivement leur chance opératoire. Pour ces patients, la séquence néoadjuvante joue certes un rôle de « test du temps » évitant une chirurgie futile, mais elle peut aussi représenter une perte de chance pour ceux qui auraient été résécables d'emblée (9). D'autre part, une proportion importante de patients opérés ne tire aucun bénéfice oncologique de la chimiothérapie reçue et récidive dans l'année (10). Ces deux populations, aux implications thérapeutiques opposées, ne sont pas distinguables avec les outils actuels.
L'ampleur de ce second phénomène est désormais bien documentée. Environ 41 % des patients réséqués après traitement néoadjuvant récidivent à un an, avec une survie sans récidive médiane de 14 à 16 mois (11,12). Surtout, ces moyennes masquent une hétérogénéité considérable : un score de futilité chirurgicale développé sur deux cohortes indépendantes stratifie trois classes de risque de récidive précoce à 12 %, 35 % et 53 %, associées à des survies globales de 31,1 mois, 19,7 mois et 9,3 mois (10). Plus d'un patient sur deux de la classe défavorable récidive précocement après l'exérèse, sans qu'aucun outil disponible ne permette de l'identifier avant l'intervention.
Les critères de réponse sont en effet particulièrement médiocres dans l'ADKP. RECIST est mis en défaut par la desmoplasie : la masse reste stable alors que la cellularité tumorale régresse, et la résécabilité est systématiquement sous-estimée après traitement. Le CA 19-9 n'est pas interprétable chez les patients Lewis-négatifs ni en cas de cholestase. La TEP-FDG est limitée par l'hypométabolisme des lésions richement stromales. Surtout, la réponse histologique sur pièce opératoire, souvent considérée comme la référence, n'est elle-même que modérément reproductible : l'étude internationale ISGPP-1 rapporte des coefficients de corrélation intraclasse de 0,66 pour le score CAP et 0,71 pour le score MDACC, avec une spécificité de 49 % pour identifier un effet du traitement (13). La tumeur étant essentiellement stromale, la quantification du contingent tumoral résiduel reste un exercice subjectif.
Ce constat a conduit à déplacer le regard de la tumeur vers l'hôte, et ce cadre est aujourd'hui établi. Kurz et al. ont montré dans des modèles murins, que l'exercice aérobie ralentit la croissance de l'ADKP en mobilisant vers la tumeur des lymphocytes T CD8+ exprimant l'IL-15R, avec une augmentation de l'infiltrat T CD8+ intratumoral également observée chez les patients pratiquant une activité physique, et une sensibilisation à la chimiothérapie sous super-agoniste de l'IL-15 (14). Surtout, une série de 162 ADKP réséqués a montré que la sarcopénie scanographique préopératoire est associée, au stade localisé, à une survie sans récidive plus courte et à une diminution significative des lymphocytes T CD8+ intratumoraux, sans différence sur les altérations des gènes drivers ni sur le statut fibreux (15). Une revue récente a formalisé ce cadre en décrivant la sarcopénie comme un marqueur de vulnérabilité immunométabolique et la relation entre fonte musculaire systémique et microenvironnement tumoral comme bidirectionnelle (16).
Le projet s'appuie donc sur un corpus de connaissances établi, mais répond à une lacune précise et clairement identifiée de la littérature. Les travaux disponibles mesurent l'ombre scanographique du muscle à un instant donné, chez des patients opérés d'emblée, et ne disent rien du tissu lui-même. Or la dynamique porte davantage d'information que la mesure ponctuelle : une perte de masse musculaire d'au moins 7,9 % dans les deux premiers mois de FOLFIRINOX prédit, au stade avancé, la mortalité mieux que la sarcopénie initiale (17), et l'ampleur de la fonte sous traitement néoadjuvant est corrélée à la survie (18,19). Par ailleurs, la caractérisation histologique et moléculaire du muscle chez ces patients repose sur des prélèvements uniques réalisés au moment de la chirurgie (20,21), jamais appariés de part et d'autre de la chimiothérapie. Enfin, la quantification de la composition corporelle à partir des TDM réalisées dans le cadre du parcours de soins apporte une information pronostique après résection pancréatique, notamment concernant la survie et les complications postopératoires (22,23), sous réserve d'en maîtriser la reproductibilité et l'harmonisation des seuils (24).
Deux exigences méthodologiques découlent de cet état de l'art et structurent le projet. D'une part, le muscle doit être confronté aux marqueurs d'hôte déjà validés et disponibles en routine : dans une série incluant explicitement des patients traités par chimiothérapie néoadjuvante, les facteurs indépendants de récidive à six mois étaient le CA 19-9, la cytologie péritonéale et le score pronostique de Glasgow modifié (25), ce dernier étant une simple combinaison de la protéine C-réactive et de l'albuminémie. Toute contribution du muscle devra être démontrée en sus de ces variables. D'autre part, un mécanisme non immunologique doit être quantifié : la perte musculaire pendant le néoadjuvant réduit la probabilité de terminer la chimiothérapie adjuvante (26). Le muscle pourrait donc agir sur le devenir oncologique en partie parce qu'il conditionne la délivrance du traitement. Cette voie n'est pas un biais à neutraliser mais un mécanisme d'intérêt clinique : postérieure à la mesure musculaire, la complétion de l'adjuvant est traitée comme médiateur et comme critère secondaire, jamais comme covariable d'ajustement, un ajustement sur un médiateur bloquant précisément l'effet que le projet cherche à mesurer.
L'hypothèse de travail est que la trajectoire du tissu musculaire, sous chimiothérapie néoadjuvante, constitue une lecture intégrative de l'interaction hôte-tumeur, apportant une information sur la récidive précoce que ne fournissent ni les critères morphologiques tumoraux, ni les marqueurs inflammatoires systémiques usuels, ni la seule composition corporelle scanographique. Objectif principal : déterminer si la trajectoire musculaire sous chimiothérapie néoadjuvante prédit la récidive précoce de l'ADKP indépendamment des critères de réponse préopératoire existants (CA 19-9, RECIST), et des marqueurs d'hôte déjà validés (score pronostique de Glasgow modifié, ratio neutrophiles/lymphocytes).
Objectifs secondaires :
WP1 (année 1) : cartographier, par une revue systématique enregistrée (PRISMA, PROSPERO), les marqueurs musculaires étudiés comme prédicteurs de la réponse tumorale et du devenir chirurgical dans l'ADKP, champ que les revues existantes centrées sur la toxicité et la survie, laissent explicitement de côté.
WP2 (années 1 et 2) : déterminer, sur une cohorte rétrospective bicentrique lyonnaise et stéphanoise, quels paramètres musculaires scanographiques (indice de masse musculaire squelettique à L3, densité musculaire, tissus adipeux viscéral et sous-cutané, et leurs variations entre TDM diagnostique et TDM de réévaluation) sont associés à la récidive précoce, et en quantifier la reproductibilité.
WP3 (années 2 et 3) : décrire prospectivement, dans l'étude pilote MUSCLE-PANC, l'évolution histologique et moléculaire du muscle sous chimiothérapie néoadjuvante sur biopsies appariées, et la relier aux biomarqueurs circulants, à l'activité physique mesurée objectivement, au grade de régression tumorale et à l'infiltrat lymphocytaire T CD8+ intratumoral.
WP4 (année 3) : construire un modèle de réévaluation de fin de première ligne sur la cohorte rétrospective, en réaliser la validation interne, et utiliser les paramètres de dispersion issus du pilote pour dimensionner puis déposer un PHRC national.
Population : patients majeurs porteurs d'un ADKP résécable ou borderline résécable, traités par chimiothérapie néoadjuvante au sein des équipes du CICLY (CHU Lyon Sud et CHU de Saint-Étienne).
Critères d'inclusion : ADKP prouvé ou fortement suspecté ; indication retenue en réunion de concertation pluridisciplinaire ; TDM disponible au diagnostic et à la réévaluation incluant le niveau L3 ; consentement écrit pour l'étude prospective.
Critères de non-inclusion : tumeur métastatique d'emblée ; imagerie non exploitable à l'un des temps ; myopathie ou traitement connu pour altérer le muscle de façon majeure.
WP1 - Revue systématique (année 1)
Revue systématique conduite selon la méthodologie PRISMA, protocole enregistré sur PROSPERO, portant sur les marqueurs musculaires (imagerie quantitative, biomarqueurs circulants, histologie) étudiés comme prédicteurs de la réponse tumorale et du devenir chirurgical dans l'ADKP. Ce périmètre est délibérément complémentaire des revues publiées, dont les critères d'éligibilité excluent les études à critère chirurgical et retiennent la toxicité et la survie comme seuls critères de jugement (27,28).
Il se définit par une hiérarchie de preuve précise. Sur la réponse radiologique, la question est tranchée : une méta-analyse de 35 études et 3 858 patients montre qu'une masse musculaire basse prédit négativement le taux de réponse objective (OR 0,70 ; IC 95 % 0,54-0,91) et le taux de contrôle de la maladie (OR 0,69 ; IC 95 % 0,50-0,95), avec un effet bien plus marqué en situation curative (OR 0,24 ; IC 95 % 0,12-0,50) (34). Mais ces critères sont ceux de RECIST, précisément mis en défaut dans l'ADKP par la desmoplasie : la méta-analyse répond à une question qui, transposée au pancréas, perd son sens.
Sur la réponse histologique, en revanche, aucune méta-analyse n'existe. Les données se réduisent à des séries monocentriques de faible effectif et de conclusions divergentes, dans le *****, l'oesophage et le sein. La plus proche du design proposé ici porte sur 150 carcinomes épidermoïdes oesophagiens traités par immunochimiothérapie néoadjuvante et analyse conjointement la sarcopénie avant traitement et la perte musculaire excessive sous traitement, la prévalence de la sarcopénie passant de 55,3 % à 68,0 % au cours de la séquence (35). Dans l'ADKP, la question n'a jamais été posée. La revue occupe donc l'interstice entre une preuve méta-analytique construite sur le mauvais critère et une absence de preuve sur le bon.
WP2 - Cohorte rétrospective bicentrique (années 1 et 2)
Analyse rétrospective des patients pris en charge pour ADKP classé résécable ou borderline à Lyon et Saint-Étienne. Sur la TDM diagnostique et la TDM de réévaluation post-néoadjuvante seront extraits l'indice de masse musculaire squelettique à L3, la densité musculaire moyenne en unités Hounsfield, et les surfaces de tissu adipeux viscéral et sous-cutané, selon des définitions et des seuils figés avant analyse. La variation relative entre les deux temps sera calculée pour chaque paramètre. L'analyse se limite volontairement à des paramètres de composition corporelle interprétables et transposables, à l'exclusion de toute approche radiomique, dont la reproductibilité inter-machine et la transférabilité multicentrique restent insuffisamment établies pour un usage décisionnel.
Critère de jugement principal : récidive précoce. La littérature retient des seuils hétérogènes (trois, six ou douze mois), ce qui limite fortement la comparabilité des séries et impose de fixer ce choix a priori. Le seuil principal retenu est de douze mois, cohérent avec les cohortes contemporaines post-néoadjuvantes qui constituent la référence la plus proche de notre population (11,12); les seuils de six et trois mois seront analysés en critères secondaires afin de caractériser le sous-groupe de futilité chirurgicale (10). Les patients dont le suivi est inférieur au seuil seront censurés et traités explicitement.
Critères de jugement secondaires, répartis en trois ensembles. Oncologiques : réponse histologique évaluée par le grade de régression tumorale, récidive à six mois, survie globale. Postopératoires : fistule pancréatique postopératoire cliniquement pertinente (ISGPS grade B/C), morbidité majeure à 30 jours (Comprehensive Complication Index, Clavien-Dindo), mortalité à 90 jours, durée de séjour. Enfin, complétion du traitement adjuvant. Le choix de ne pas retenir la fistule en critère principal est délibéré : deux méta-analyses aboutissent à des conclusions opposées sur l'association entre paramètres musculaires et fistule (31,32), vraisemblablement du fait de l'hétérogénéité des définitions, ce qui rend ce signal instable. La réponse histologique et la complétion du traitement adjuvant sont des critères de jugement secondaires à part entière, et non des covariables d'ajustement : le projet teste si le muscle les prédit, au même titre qu'il teste s'il prédit la récidive précoce.
Covariables systématiquement recueillies pour l'analyse du critère principal : CA 19-9 initial et à la réévaluation, réponse scanographique RECIST, protéine C-réactive, albuminémie et score pronostique de Glasgow modifié, ratio neutrophiles/lymphocytes, régime et nombre de cycles de chimiothérapie néoadjuvante. L'objectif est de quantifier l'information additionnelle apportée par le muscle par rapport à ces variables, et non son association brute.
Volet méthodologique : évaluation de la reproductibilité inter-observateur, intra-observateur, inter-logiciel et inter-machine des paramètres retenus, avec définitions et seuils figés avant analyse. Cette étape conditionne l'usage prospectif et multicentrique ultérieur.
WP3 - Étude pilote prospective MUSCLE-PANC (années 2 et 3)
Étude pilote prospective reposant sur des biopsies musculaires appariées réalisées chez le même patient avant et après chimiothérapie néoadjuvante. Le montage est conçu pour n'imposer aucune anesthésie supplémentaire : le prélèvement initial est réalisé soit lors de la coelioscopie exploratrice, pratiquée en routine chez une part des patients borderline, soit par microbiopsie du vaste latéral à l'aiguille à l'occasion de l'anesthésie générale de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) de drainage biliaire ; le prélèvement final est réalisé sur le même muscle, par microbiopsie du vaste latéral à l'induction de l'anesthésie de l'exérèse pancréatique ; un prélèvement complémentaire du muscle droit de l'abdomen pourra être réalisé lors des laparotomies. Cette double voie d'accès au temps initial élargit sensiblement le vivier de patients éligibles, la majorité des tumeurs céphaliques ictériques bénéficiant d'un drainage biliaire préopératoire. À défaut de coelioscopie exploratrice ou de la CPRE, une microbiopsie du vaste latéral à l'aiguille pourra être proposée sous anesthésie locale au temps initial. Cette organisation, reprise de protocoles conduits dans d'autres localisations digestives, réduit fortement la charge pour le patient et facilite l'acceptabilité réglementaire.
Analyses tissulaires : surface de section des fibres et typage, cellules satellites (Pax7), facteurs myogéniques (MyoD, myogénine), voie mTOR, marqueurs d'atrophie (MAFbx/atrogine-1, MuRF1). Analyses circulantes appariées : CRP, albuminémie, ratio neutrophiles/lymphocytes, IL-6, IL-15, TNF-, sous-populations lymphocytaires, myostatine, follistatine. L'activité physique réellement pratiquée sera quantifiée par actimétrie sur l'ensemble de la période, afin de traiter le niveau d'activité comme une covariable mesurée et non supposée.
Chez les patients réséqués, la pièce opératoire permettra de relier le profil musculaire au grade de régression histologique, au ratio stroma/épithélium et à l'infiltrat lymphocytaire T CD8+ intratumoral. L'antériorité du prélèvement musculaire initial sur l'analyse de la pièce constitue l'argument temporel dont les séries transversales publiées ne disposent pas (15).
Dimensionnement : étude exploratoire visant la faisabilité, la description des distributions et l'estimation des paramètres nécessaires au calcul d'effectif du futur essai. L'objectif est de 25 à 35 paires exploitables sur dix-huit mois, en tenant compte de l'attrition liée à la progression sous chimiothérapie, qui prive une partie des patients du second prélèvement. Aucune hypothèse de supériorité n'est formulée.
WP4 - Modèle de réévaluation et dépôt PHRC (année 3)
Construction d'un modèle multiparamétrique de réévaluation de fin de première ligne sur la cohorte rétrospective du WP2, intégrant les paramètres musculaires reproductibles retenus et les covariables d'hôte. Validation interne par rééchantillonnage (bootstrap, validation croisée) avec évaluation de la calibration et de la discrimination. Le pilote prospectif ne servira pas à construire ce modèle, mais à fournir les paramètres de dispersion des marqueurs tissulaires et circulants.
Ce travail servira de socle au dépôt d'un projet hospitalier de recherche clinique national évaluant une stratégie guidée : chez les patients dont le bilan de réévaluation est défavorable, proposer un changement de ligne de chimiothérapie plutôt qu'une chirurgie systématique, avec pour critère de jugement la survie sans récidive.
Analyse statistique
Le plan d'analyse statistique sera rédigé et figé avant l'analyse des données. La reproductibilité sera estimée par coefficients de corrélation intraclasse avec intervalles de confiance. La sensibilité au changement sera opérationnalisée par le plus petit changement détectable, dérivé de l'erreur standard de mesure : une variation intra-individuelle ne sera considérée comme réelle que si elle dépasse ce seuil. La modélisation reposera sur une réduction dimensionnelle préalable fondée sur la reproductibilité, puis une sélection de variables par régression pénalisée (LASSO), avec un nombre de variables plafonné au regard du nombre d'événements. Les analyses de survie utiliseront des modèles de Cox avec vérification de l'hypothèse des risques proportionnels. Les données manquantes feront l'objet d'une imputation multiple lorsque le mécanisme le permet. Le rapport des travaux suivra les recommandations en vigueur (STROBE, TRIPOD, PRISMA).
Une attention particulière sera portée à la direction de l'effet. Le projet n'affirme pas que le muscle détermine le comportement tumoral : la relation est décrite comme bidirectionnelle dans la littérature (16), et un design observationnel ne permet pas de la trancher. Trois dispositions y répondent : l'antériorité du prélèvement musculaire initial sur les critères tumoraux ; la distinction stricte entre covariables mesurées avant la décision chirurgicale, seules admises dans le modèle principal, et variables postérieures traitées comme médiateurs, au premier rang desquelles la complétion du traitement adjuvant (26) ; et une analyse de médiation prédéfinie explicitant les hypothèses retenues.
Cadre réglementaire et éthique
L'étude prospective comporte des prélèvements sanguins et des biopsies musculaires réalisés au cours de gestes déjà programmés (ou, à défaut, sous anesthésie locale) ; elle relève d'une recherche impliquant la personne humaine de catégorie 2 (risques et contraintes minimes) et sera soumise à l'avis d'un comité de protection des personnes avant toute inclusion, avec recueil du consentement écrit. Aucun médicament expérimental n'est employé, ce qui évite le recours à une autorisation de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et raccourcit sensiblement le délai de mise en place. Les prélèvements seront conservés au sein d'un centre de ressources biologiques dans le cadre d'une déclaration de collection. Les traitements de données s'inscriront dans les méthodologies de référence de la CNIL applicables (MR-001, MR-004). L'étude prospective sera enregistrée sur un registre public avant la première inclusion.
Moyens humains
Un ingénieur de recherche appuiera la chaîne de segmentation et de quantification de la composition corporelle ainsi que les analyses statistiques ; un attaché de recherche clinique assurera une aide aux inclusions et aidera au recueil des données ; les analyses tissulaires seront réalisées en collaboration avec un laboratoire de biologie musculaire.
L'incidence de l'adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP) augmente et son pronostic reste sombre. La chimiothérapie néoadjuvante bénéficie aux patients borderline résécables, mais l'essai randomisé NORPACT-1 chez les patients d'emblée résécables n'a pas confirmé sa supériorité sur la chirurgie première. Deux phénomènes l'expliquent : 10 à 30% des patients progressent sous chimiothérapie et perdent leur chance opératoire ; d'autres sont opérés sans bénéfice et récidivent dans l'année : 41% à douze mois, survie sans récidive médiane de 14 à 16 mois. Surtout, ce risque varie de 12 à 53% selon les profils : deux maladies traitées par la même stratégie, faute d'outil pour les distinguer avant l'intervention. Or les critères de réponse sont médiocres : RECIST est mis en défaut par la desmoplasie, le CA 19-9 par le phénotype Lewis-négatif ou la cholestase, la TEP-FDG par l'hypométabolisme tumoral. La réponse histologique n'est que modérément reproductible (ISGPP-1 : ICC 0,66 CAP, 0,71 MDACC) et prédit mal la survie sans récidive, la tumeur étant essentiellement stromale.
Le regard s'est déplacé vers l'hôte. Dans l'ADKP réséqué, la sarcopénie scanographique est associée à une diminution des lymphocytes T CD8+ intratumoraux et à une survie sans récidive plus courte, et chez la souris l'exercice ralentit la croissance tumorale via l'axe IL-15/IL-15R. Mais ces travaux mesurent l'ombre scanographique du muscle à un instant donné, chez des patients non traités par néoadjuvant. La trajectoire du tissu musculaire lui-même sous traitement n'a jamais été étudiée.
Objectifs
Déterminer si la trajectoire musculaire sous chimiothérapie néoadjuvante (imagerie quantitative, tissu, biologie circulante) prédit la récidive précoce de l'ADKP indépendamment des informations disponibles à la réévaluation : CA 19-9, RECIST, score de Glasgow modifié et ratio neutrophiles/lymphocytes.
Méthodologie
WP1 (année 1) : revue systématique (PRISMA/PROSPERO) du muscle comme prédicteur de réponse tumorale et de devenir chirurgical ; champ laissé de côté par les revues existantes, centrées sur toxicité et survie.
WP2 (années 1-2) : cohorte rétrospective bicentrique (Lyon, Saint-Étienne) de patients traités en néoadjuvant, analysant sur les TDM diagnostiques et de réévaluation la composition corporelle à L3, la myostéatose, les tissus adipeux et leur variation.
Critère principal : récidive précoce à douze mois.
Critères secondaires : oncologiques (réponse histologique, récidive à six mois, survie globale) ; postopératoires (fistule pancréatique, morbidité majeure, mortalité, durée de séjour) ; complétion du traitement adjuvant.
WP3 (années 2-3) : étude pilote prospective MUSCLE-PANC. Microbiopsies appariées du vaste latéral, prélevées lors d'une anesthésie déjà programmée (coelioscopie ou CPRE) puis à l'exérèse, encadrant la chimiothérapie. Analyses tissulaires, biologie circulante appariée, actimétrie, puis corrélation au grade de régression et à l'infiltrat T CD8+ de la pièce.
WP4 (année 3) : modèle de réévaluation construit sur le WP2 et validé en interne. Le pilote fournit les paramètres pour dimensionner un PHRC national.
Résultats attendus
Un jeu restreint de marqueurs musculaires reproductibles ; un modèle prédisant la récidive précoce au-delà des critères actuels ; la première description appariée de la trajectoire histologique du muscle sous chimiothérapie dans l'ADKP.
Innovation et impact
Notre projet mesure le substrat du dialogue muscle-tumeur désormais établi. Il substitue au marqueur d'imagerie statique le tissu lui-même et sa dynamique, et confronte le muscle aux marqueurs d'hôte validés (CRP-albumine, NLR), ainsi qu'au médiateur principal, la délivrance du traitement adjuvant. Impact attendu : une désescalade chirurgicale ciblée.
Perspectives
Validation multicentrique ; intégration du profil musculaire à la décision de RCP ; cibles thérapeutiques du dialogue muscle-tumeur. L'adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP) est l'un des rares cancers dont l'incidence progresse régulièrement dans les pays occidentaux (1), avec une survie à cinq ans qui reste inférieure à 15 % et une résécabilité limitée à environ un patient sur cinq au diagnostic (2,3). La chirurgie d'exérèse demeure le seul traitement potentiellement curatif, mais elle est aussi l'une des plus morbides de la chirurgie digestive, dominée par la fistule pancréatique postopératoire.
La place de la chimiothérapie néoadjuvante demeure une question débattue, principalement chez les patients résécables d'emblée. Chez les patients borderline résécables, le bénéfice d'une séquence néoadjuvante est aujourd'hui admis, avec une amélioration de la survie et du taux de résection R0 (4-6). En revanche, chez les patients d'emblée résécables, les essais randomisés récents ne retrouvent pas de supériorité sur la chirurgie première : NORPACT-1 n'a pas montré de bénéfice de survie du FOLFIRINOX néoadjuvant et a souligné les difficultés d'implémentation de la séquence (7). Par ailleurs, PREOPANC-2, qui comparait deux stratégies néoadjuvantes, n'a pas départagé FOLFIRINOX total et radiochimiothérapie à base de gemcitabine (8). Deux mécanismes concurrents expliquent cette absence de bénéfice moyen. D'une part, 10 à 30 % des patients progressent sous chimiothérapie et perdent définitivement leur chance opératoire. Pour ces patients, la séquence néoadjuvante joue certes un rôle de « test du temps » évitant une chirurgie futile, mais elle peut aussi représenter une perte de chance pour ceux qui auraient été résécables d'emblée (9). D'autre part, une proportion importante de patients opérés ne tire aucun bénéfice oncologique de la chimiothérapie reçue et récidive dans l'année (10). Ces deux populations, aux implications thérapeutiques opposées, ne sont pas distinguables avec les outils actuels.
L'ampleur de ce second phénomène est désormais bien documentée. Environ 41 % des patients réséqués après traitement néoadjuvant récidivent à un an, avec une survie sans récidive médiane de 14 à 16 mois (11,12). Surtout, ces moyennes masquent une hétérogénéité considérable : un score de futilité chirurgicale développé sur deux cohortes indépendantes stratifie trois classes de risque de récidive précoce à 12 %, 35 % et 53 %, associées à des survies globales de 31,1 mois, 19,7 mois et 9,3 mois (10). Plus d'un patient sur deux de la classe défavorable récidive précocement après l'exérèse, sans qu'aucun outil disponible ne permette de l'identifier avant l'intervention.
Les critères de réponse sont en effet particulièrement médiocres dans l'ADKP. RECIST est mis en défaut par la desmoplasie : la masse reste stable alors que la cellularité tumorale régresse, et la résécabilité est systématiquement sous-estimée après traitement. Le CA 19-9 n'est pas interprétable chez les patients Lewis-négatifs ni en cas de cholestase. La TEP-FDG est limitée par l'hypométabolisme des lésions richement stromales. Surtout, la réponse histologique sur pièce opératoire, souvent considérée comme la référence, n'est elle-même que modérément reproductible : l'étude internationale ISGPP-1 rapporte des coefficients de corrélation intraclasse de 0,66 pour le score CAP et 0,71 pour le score MDACC, avec une spécificité de 49 % pour identifier un effet du traitement (13). La tumeur étant essentiellement stromale, la quantification du contingent tumoral résiduel reste un exercice subjectif.
Ce constat a conduit à déplacer le regard de la tumeur vers l'hôte, et ce cadre est aujourd'hui établi. Kurz et al. ont montré dans des modèles murins, que l'exercice aérobie ralentit la croissance de l'ADKP en mobilisant vers la tumeur des lymphocytes T CD8+ exprimant l'IL-15R, avec une augmentation de l'infiltrat T CD8+ intratumoral également observée chez les patients pratiquant une activité physique, et une sensibilisation à la chimiothérapie sous super-agoniste de l'IL-15 (14). Surtout, une série de 162 ADKP réséqués a montré que la sarcopénie scanographique préopératoire est associée, au stade localisé, à une survie sans récidive plus courte et à une diminution significative des lymphocytes T CD8+ intratumoraux, sans différence sur les altérations des gènes drivers ni sur le statut fibreux (15). Une revue récente a formalisé ce cadre en décrivant la sarcopénie comme un marqueur de vulnérabilité immunométabolique et la relation entre fonte musculaire systémique et microenvironnement tumoral comme bidirectionnelle (16).
Le projet s'appuie donc sur un corpus de connaissances établi, mais répond à une lacune précise et clairement identifiée de la littérature. Les travaux disponibles mesurent l'ombre scanographique du muscle à un instant donné, chez des patients opérés d'emblée, et ne disent rien du tissu lui-même. Or la dynamique porte davantage d'information que la mesure ponctuelle : une perte de masse musculaire d'au moins 7,9 % dans les deux premiers mois de FOLFIRINOX prédit, au stade avancé, la mortalité mieux que la sarcopénie initiale (17), et l'ampleur de la fonte sous traitement néoadjuvant est corrélée à la survie (18,19). Par ailleurs, la caractérisation histologique et moléculaire du muscle chez ces patients repose sur des prélèvements uniques réalisés au moment de la chirurgie (20,21), jamais appariés de part et d'autre de la chimiothérapie. Enfin, la quantification de la composition corporelle à partir des TDM réalisées dans le cadre du parcours de soins apporte une information pronostique après résection pancréatique, notamment concernant la survie et les complications postopératoires (22,23), sous réserve d'en maîtriser la reproductibilité et l'harmonisation des seuils (24).
Deux exigences méthodologiques découlent de cet état de l'art et structurent le projet. D'une part, le muscle doit être confronté aux marqueurs d'hôte déjà validés et disponibles en routine : dans une série incluant explicitement des patients traités par chimiothérapie néoadjuvante, les facteurs indépendants de récidive à six mois étaient le CA 19-9, la cytologie péritonéale et le score pronostique de Glasgow modifié (25), ce dernier étant une simple combinaison de la protéine C-réactive et de l'albuminémie. Toute contribution du muscle devra être démontrée en sus de ces variables. D'autre part, un mécanisme non immunologique doit être quantifié : la perte musculaire pendant le néoadjuvant réduit la probabilité de terminer la chimiothérapie adjuvante (26). Le muscle pourrait donc agir sur le devenir oncologique en partie parce qu'il conditionne la délivrance du traitement. Cette voie n'est pas un biais à neutraliser mais un mécanisme d'intérêt clinique : postérieure à la mesure musculaire, la complétion de l'adjuvant est traitée comme médiateur et comme critère secondaire, jamais comme covariable d'ajustement, un ajustement sur un médiateur bloquant précisément l'effet que le projet cherche à mesurer.
L'hypothèse de travail est que la trajectoire du tissu musculaire, sous chimiothérapie néoadjuvante, constitue une lecture intégrative de l'interaction hôte-tumeur, apportant une information sur la récidive précoce que ne fournissent ni les critères morphologiques tumoraux, ni les marqueurs inflammatoires systémiques usuels, ni la seule composition corporelle scanographique. Objectif principal : déterminer si la trajectoire musculaire sous chimiothérapie néoadjuvante prédit la récidive précoce de l'ADKP indépendamment des critères de réponse préopératoire existants (CA 19-9, RECIST), et des marqueurs d'hôte déjà validés (score pronostique de Glasgow modifié, ratio neutrophiles/lymphocytes).
Objectifs secondaires :
WP1 (année 1) : cartographier, par une revue systématique enregistrée (PRISMA, PROSPERO), les marqueurs musculaires étudiés comme prédicteurs de la réponse tumorale et du devenir chirurgical dans l'ADKP, champ que les revues existantes centrées sur la toxicité et la survie, laissent explicitement de côté.
WP2 (années 1 et 2) : déterminer, sur une cohorte rétrospective bicentrique lyonnaise et stéphanoise, quels paramètres musculaires scanographiques (indice de masse musculaire squelettique à L3, densité musculaire, tissus adipeux viscéral et sous-cutané, et leurs variations entre TDM diagnostique et TDM de réévaluation) sont associés à la récidive précoce, et en quantifier la reproductibilité.
WP3 (années 2 et 3) : décrire prospectivement, dans l'étude pilote MUSCLE-PANC, l'évolution histologique et moléculaire du muscle sous chimiothérapie néoadjuvante sur biopsies appariées, et la relier aux biomarqueurs circulants, à l'activité physique mesurée objectivement, au grade de régression tumorale et à l'infiltrat lymphocytaire T CD8+ intratumoral.
WP4 (année 3) : construire un modèle de réévaluation de fin de première ligne sur la cohorte rétrospective, en réaliser la validation interne, et utiliser les paramètres de dispersion issus du pilote pour dimensionner puis déposer un PHRC national.
Population : patients majeurs porteurs d'un ADKP résécable ou borderline résécable, traités par chimiothérapie néoadjuvante au sein des équipes du CICLY (CHU Lyon Sud et CHU de Saint-Étienne).
Critères d'inclusion : ADKP prouvé ou fortement suspecté ; indication retenue en réunion de concertation pluridisciplinaire ; TDM disponible au diagnostic et à la réévaluation incluant le niveau L3 ; consentement écrit pour l'étude prospective.
Critères de non-inclusion : tumeur métastatique d'emblée ; imagerie non exploitable à l'un des temps ; myopathie ou traitement connu pour altérer le muscle de façon majeure.
WP1 - Revue systématique (année 1)
Revue systématique conduite selon la méthodologie PRISMA, protocole enregistré sur PROSPERO, portant sur les marqueurs musculaires (imagerie quantitative, biomarqueurs circulants, histologie) étudiés comme prédicteurs de la réponse tumorale et du devenir chirurgical dans l'ADKP. Ce périmètre est délibérément complémentaire des revues publiées, dont les critères d'éligibilité excluent les études à critère chirurgical et retiennent la toxicité et la survie comme seuls critères de jugement (27,28).
Il se définit par une hiérarchie de preuve précise. Sur la réponse radiologique, la question est tranchée : une méta-analyse de 35 études et 3 858 patients montre qu'une masse musculaire basse prédit négativement le taux de réponse objective (OR 0,70 ; IC 95 % 0,54-0,91) et le taux de contrôle de la maladie (OR 0,69 ; IC 95 % 0,50-0,95), avec un effet bien plus marqué en situation curative (OR 0,24 ; IC 95 % 0,12-0,50) (34). Mais ces critères sont ceux de RECIST, précisément mis en défaut dans l'ADKP par la desmoplasie : la méta-analyse répond à une question qui, transposée au pancréas, perd son sens.
Sur la réponse histologique, en revanche, aucune méta-analyse n'existe. Les données se réduisent à des séries monocentriques de faible effectif et de conclusions divergentes, dans le *****, l'oesophage et le sein. La plus proche du design proposé ici porte sur 150 carcinomes épidermoïdes oesophagiens traités par immunochimiothérapie néoadjuvante et analyse conjointement la sarcopénie avant traitement et la perte musculaire excessive sous traitement, la prévalence de la sarcopénie passant de 55,3 % à 68,0 % au cours de la séquence (35). Dans l'ADKP, la question n'a jamais été posée. La revue occupe donc l'interstice entre une preuve méta-analytique construite sur le mauvais critère et une absence de preuve sur le bon.
WP2 - Cohorte rétrospective bicentrique (années 1 et 2)
Analyse rétrospective des patients pris en charge pour ADKP classé résécable ou borderline à Lyon et Saint-Étienne. Sur la TDM diagnostique et la TDM de réévaluation post-néoadjuvante seront extraits l'indice de masse musculaire squelettique à L3, la densité musculaire moyenne en unités Hounsfield, et les surfaces de tissu adipeux viscéral et sous-cutané, selon des définitions et des seuils figés avant analyse. La variation relative entre les deux temps sera calculée pour chaque paramètre. L'analyse se limite volontairement à des paramètres de composition corporelle interprétables et transposables, à l'exclusion de toute approche radiomique, dont la reproductibilité inter-machine et la transférabilité multicentrique restent insuffisamment établies pour un usage décisionnel.
Critère de jugement principal : récidive précoce. La littérature retient des seuils hétérogènes (trois, six ou douze mois), ce qui limite fortement la comparabilité des séries et impose de fixer ce choix a priori. Le seuil principal retenu est de douze mois, cohérent avec les cohortes contemporaines post-néoadjuvantes qui constituent la référence la plus proche de notre population (11,12); les seuils de six et trois mois seront analysés en critères secondaires afin de caractériser le sous-groupe de futilité chirurgicale (10). Les patients dont le suivi est inférieur au seuil seront censurés et traités explicitement.
Critères de jugement secondaires, répartis en trois ensembles. Oncologiques : réponse histologique évaluée par le grade de régression tumorale, récidive à six mois, survie globale. Postopératoires : fistule pancréatique postopératoire cliniquement pertinente (ISGPS grade B/C), morbidité majeure à 30 jours (Comprehensive Complication Index, Clavien-Dindo), mortalité à 90 jours, durée de séjour. Enfin, complétion du traitement adjuvant. Le choix de ne pas retenir la fistule en critère principal est délibéré : deux méta-analyses aboutissent à des conclusions opposées sur l'association entre paramètres musculaires et fistule (31,32), vraisemblablement du fait de l'hétérogénéité des définitions, ce qui rend ce signal instable. La réponse histologique et la complétion du traitement adjuvant sont des critères de jugement secondaires à part entière, et non des covariables d'ajustement : le projet teste si le muscle les prédit, au même titre qu'il teste s'il prédit la récidive précoce.
Covariables systématiquement recueillies pour l'analyse du critère principal : CA 19-9 initial et à la réévaluation, réponse scanographique RECIST, protéine C-réactive, albuminémie et score pronostique de Glasgow modifié, ratio neutrophiles/lymphocytes, régime et nombre de cycles de chimiothérapie néoadjuvante. L'objectif est de quantifier l'information additionnelle apportée par le muscle par rapport à ces variables, et non son association brute.
Volet méthodologique : évaluation de la reproductibilité inter-observateur, intra-observateur, inter-logiciel et inter-machine des paramètres retenus, avec définitions et seuils figés avant analyse. Cette étape conditionne l'usage prospectif et multicentrique ultérieur.
WP3 - Étude pilote prospective MUSCLE-PANC (années 2 et 3)
Étude pilote prospective reposant sur des biopsies musculaires appariées réalisées chez le même patient avant et après chimiothérapie néoadjuvante. Le montage est conçu pour n'imposer aucune anesthésie supplémentaire : le prélèvement initial est réalisé soit lors de la coelioscopie exploratrice, pratiquée en routine chez une part des patients borderline, soit par microbiopsie du vaste latéral à l'aiguille à l'occasion de l'anesthésie générale de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) de drainage biliaire ; le prélèvement final est réalisé sur le même muscle, par microbiopsie du vaste latéral à l'induction de l'anesthésie de l'exérèse pancréatique ; un prélèvement complémentaire du muscle droit de l'abdomen pourra être réalisé lors des laparotomies. Cette double voie d'accès au temps initial élargit sensiblement le vivier de patients éligibles, la majorité des tumeurs céphaliques ictériques bénéficiant d'un drainage biliaire préopératoire. À défaut de coelioscopie exploratrice ou de la CPRE, une microbiopsie du vaste latéral à l'aiguille pourra être proposée sous anesthésie locale au temps initial. Cette organisation, reprise de protocoles conduits dans d'autres localisations digestives, réduit fortement la charge pour le patient et facilite l'acceptabilité réglementaire.
Analyses tissulaires : surface de section des fibres et typage, cellules satellites (Pax7), facteurs myogéniques (MyoD, myogénine), voie mTOR, marqueurs d'atrophie (MAFbx/atrogine-1, MuRF1). Analyses circulantes appariées : CRP, albuminémie, ratio neutrophiles/lymphocytes, IL-6, IL-15, TNF-, sous-populations lymphocytaires, myostatine, follistatine. L'activité physique réellement pratiquée sera quantifiée par actimétrie sur l'ensemble de la période, afin de traiter le niveau d'activité comme une covariable mesurée et non supposée.
Chez les patients réséqués, la pièce opératoire permettra de relier le profil musculaire au grade de régression histologique, au ratio stroma/épithélium et à l'infiltrat lymphocytaire T CD8+ intratumoral. L'antériorité du prélèvement musculaire initial sur l'analyse de la pièce constitue l'argument temporel dont les séries transversales publiées ne disposent pas (15).
Dimensionnement : étude exploratoire visant la faisabilité, la description des distributions et l'estimation des paramètres nécessaires au calcul d'effectif du futur essai. L'objectif est de 25 à 35 paires exploitables sur dix-huit mois, en tenant compte de l'attrition liée à la progression sous chimiothérapie, qui prive une partie des patients du second prélèvement. Aucune hypothèse de supériorité n'est formulée.
WP4 - Modèle de réévaluation et dépôt PHRC (année 3)
Construction d'un modèle multiparamétrique de réévaluation de fin de première ligne sur la cohorte rétrospective du WP2, intégrant les paramètres musculaires reproductibles retenus et les covariables d'hôte. Validation interne par rééchantillonnage (bootstrap, validation croisée) avec évaluation de la calibration et de la discrimination. Le pilote prospectif ne servira pas à construire ce modèle, mais à fournir les paramètres de dispersion des marqueurs tissulaires et circulants.
Ce travail servira de socle au dépôt d'un projet hospitalier de recherche clinique national évaluant une stratégie guidée : chez les patients dont le bilan de réévaluation est défavorable, proposer un changement de ligne de chimiothérapie plutôt qu'une chirurgie systématique, avec pour critère de jugement la survie sans récidive.
Analyse statistique
Le plan d'analyse statistique sera rédigé et figé avant l'analyse des données. La reproductibilité sera estimée par coefficients de corrélation intraclasse avec intervalles de confiance. La sensibilité au changement sera opérationnalisée par le plus petit changement détectable, dérivé de l'erreur standard de mesure : une variation intra-individuelle ne sera considérée comme réelle que si elle dépasse ce seuil. La modélisation reposera sur une réduction dimensionnelle préalable fondée sur la reproductibilité, puis une sélection de variables par régression pénalisée (LASSO), avec un nombre de variables plafonné au regard du nombre d'événements. Les analyses de survie utiliseront des modèles de Cox avec vérification de l'hypothèse des risques proportionnels. Les données manquantes feront l'objet d'une imputation multiple lorsque le mécanisme le permet. Le rapport des travaux suivra les recommandations en vigueur (STROBE, TRIPOD, PRISMA).
Une attention particulière sera portée à la direction de l'effet. Le projet n'affirme pas que le muscle détermine le comportement tumoral : la relation est décrite comme bidirectionnelle dans la littérature (16), et un design observationnel ne permet pas de la trancher. Trois dispositions y répondent : l'antériorité du prélèvement musculaire initial sur les critères tumoraux ; la distinction stricte entre covariables mesurées avant la décision chirurgicale, seules admises dans le modèle principal, et variables postérieures traitées comme médiateurs, au premier rang desquelles la complétion du traitement adjuvant (26) ; et une analyse de médiation prédéfinie explicitant les hypothèses retenues.
Cadre réglementaire et éthique
L'étude prospective comporte des prélèvements sanguins et des biopsies musculaires réalisés au cours de gestes déjà programmés (ou, à défaut, sous anesthésie locale) ; elle relève d'une recherche impliquant la personne humaine de catégorie 2 (risques et contraintes minimes) et sera soumise à l'avis d'un comité de protection des personnes avant toute inclusion, avec recueil du consentement écrit. Aucun médicament expérimental n'est employé, ce qui évite le recours à une autorisation de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et raccourcit sensiblement le délai de mise en place. Les prélèvements seront conservés au sein d'un centre de ressources biologiques dans le cadre d'une déclaration de collection. Les traitements de données s'inscriront dans les méthodologies de référence de la CNIL applicables (MR-001, MR-004). L'étude prospective sera enregistrée sur un registre public avant la première inclusion.
Moyens humains
Un ingénieur de recherche appuiera la chaîne de segmentation et de quantification de la composition corporelle ainsi que les analyses statistiques ; un attaché de recherche clinique assurera une aide aux inclusions et aidera au recueil des données ; les analyses tissulaires seront réalisées en collaboration avec un laboratoire de biologie musculaire.
Le profil recherché
Profil académique : chirurgien viscéral et digestif.
Compétences :
- Bonnes connaissances de la cancérologie pancréatique et des procédures d'exérèse pancréatique (duodénopancréatectomie céphalique, pancréatectomie gauche).
- Bonnes connaissances en imagerie diagnostique (TDM), en particulier en analyse de la composition corporelle.
- Connaissance des principes méthodologiques de la recherche clinique et du cadre réglementaire des recherches impliquant la personne humaine.
- Analyse de données : initiation à l'utilisation d'outils d'analyse statistique de type R, Stata ou Python, et intérêt pour les questions de reproductibilité des mesures.
Compétences :
- Bonnes connaissances de la cancérologie pancréatique et des procédures d'exérèse pancréatique (duodénopancréatectomie céphalique, pancréatectomie gauche).
- Bonnes connaissances en imagerie diagnostique (TDM), en particulier en analyse de la composition corporelle.
- Connaissance des principes méthodologiques de la recherche clinique et du cadre réglementaire des recherches impliquant la personne humaine.
- Analyse de données : initiation à l'utilisation d'outils d'analyse statistique de type R, Stata ou Python, et intérêt pour les questions de reproductibilité des mesures.
Compétences requises
- Statistiques
- Python
- Stata
- Bootstrap
- Analyse de données
- Réactivité