Thèse la Tension en Oxygène Comme Régulateur du Devenir des Cellules Souches Neurales au Cours du Développement et de la Réparation Cérébrale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Olivier RAINETEAU ORCID 0000000342942496 Début de la thèse : 2026-12-01 Date limite de candidature : 2026-10-09T23:59:59 Au cours du développement cérébral, les cellules souches neurales (NSCs) modifient progressivement leur activité proliférative et leur potentiel de différenciation, mais les signaux environnementaux qui contrôlent ces transitions restent mal compris. La tension en oxygène constitue un candidat majeur, car l'oxygénation du cerveau en développement évolue fortement au fur et à mesure de la mise en place de la vascularisation.
Nos travaux antérieurs ont montré qu'une hypoxie néonatale peut réactiver des NSCs normalement quiescentes et induire la production de populations neuronales habituellement restreintes à des stades plus précoces du développement. Ces observations suggèrent que l'oxygène pourrait contrôler non seulement l'activation des NSCs, mais également leur compétence développementale.
Nous faisons l'hypothèse que les variations de tension en oxygène, conjointement aux propriétés intrinsèques des NSCs, contribuent à déterminer leurs différents comportements prolifératifs au cours du développement du système nerveux central.
L'objectif de ce projet de thèse sera de déterminer comment la tension en oxygène contrôle la quiescence, l'activation et le devenir des NSCs dans le cerveau de souris en développement et postnatal. Le doctorant combinera manipulation expérimentale de l'oxygénation, traçage de lignage, imagerie quantitative, électroporation et approches transcriptomiques afin de :
- caractériser comment les niveaux d'oxygène influencent l'équilibre entre quiescence et activation des NSCs, notamment en relation avec leur proximité au réseau vasculaire ;
- identifier les programmes transcriptionnels et les régulateurs intrinsèques associés aux changements d'état dépendants de l'oxygène, puis valider des gènes candidats par manipulation génétique ;
- déterminer si l'hypoxie peut restaurer des programmes développementaux latents et modifier la compétence des NSCs postnatales à générer différents types cellulaires.
Le projet utilisera des modèles établis d'hypoxie développementale et néonatale chez la souris, des biosenseurs génétiquement encodés de l'oxygène, des reconstructions histologiques 3D du réseau vasculaire et des cellules souches, ainsi que des analyses transcriptomiques. Les résultats seront intégrés aux travaux menés chez la drosophile par notre partenaire suisse.
Dans son ensemble, ce projet permettra de définir comment l'oxygène agit comme un signal développemental contrôlant l'état et la compétence des NSCs, et de distinguer la contribution des facteurs extrinsèques liés à l'oxygénation de celle des programmes intrinsèques. Ces travaux auront des implications pour la compréhension du développement cérébral, des conséquences de l'hypoxie néonatale et des mécanismes endogènes de réparation cérébrale. Les cellules souches neurales modifient progressivement leur activité proliférative et leur potentiel développemental au cours du développement cérébral. Les signaux qui gouvernent le passage entre quiescence, activation et différenciation restent cependant incomplètement compris. La tension en oxygène constitue un signal extrinsèque particulièrement pertinent, car la vascularisation progressive du cerveau s'accompagne de changements majeurs de l'oxygénation tissulaire.
Nos observations antérieures montrent qu'une hypoxie néonatale peut réactiver des NSCs normalement quiescentes et modifier leur compétence. En particulier, l'hypoxie postnatale peut conduire à la production de neurones des couches corticales profondes exprimant Ctip2, normalement générés au cours de phases embryonnaires précoces. Ces résultats suggèrent que l'oxygène participe à la régulation conjointe de l'activité germinale et du potentiel développemental des NSCs.
Le projet PRCI OxygeNSCs repose sur l'hypothèse que les différences de comportement prolifératif des NSCs résultent de l'intégration de facteurs extrinsèques, notamment la tension locale en oxygène déterminée en partie par la cytoarchitecture vasculaire, et de propriétés intrinsèques. Chez la souris, des biosenseurs génétiquement encodés seront adaptés afin de mesurer l'oxygénation à l'échelle cellulaire et de la relier à la position des NSCs par rapport aux vaisseaux et à leur état d'activation.
En parallèle, les mécanismes intrinsèques seront étudiés par l'analyse de données transcriptomiques de la V-SVZ en conditions contrôle et hypoxique et par comparaison avec les résultats obtenus chez la drosophile. Des gènes candidats conservés seront sélectionnés puis manipulés dans la SVZ dorsale de la souris par électroporation postnatale. Enfin, des approches in vitro et de transplantation permettront de tester directement l'effet de l'hypoxie sur la compétence des NSCs.
- Characterize the relationship between oxygen tension, vascular proximity and NSC quiescence/activation in the developing and postnatal mouse brain.
- Identify oxygen-sensitive transcriptional programs and candidate intrinsic regulators.
- Determine how hypoxia modifies NSC developmental competence using in vitro approaches and heterochronic transplantation.
Modèles murins d'hypoxie développementale et néonatale ; biosenseurs génétiquement encodés de l'oxygène ; électroporation postnatale de la V-SVZ ; traçage de lignage ; histologie et reconstructions 3D du réseau vasculaire et des NSCs ; imagerie quantitative ; analyses transcriptomiques ; cultures in vitro et transplantations.

Le/la candidat(e) devra avoir une solide formation en neurosciences, biologie du développement, biologie cellulaire ou domaine connexe, ainsi qu'un intérêt marqué pour la biologie des cellules souches neurales et les mécanismes par lesquels l'environnement tissulaire influence leur comportement.
Le projet permettra d'acquérir et de développer des compétences en expérimentation animale, manipulation de modèles d'hypoxie, électroporation postnatale, traçage de lignage, histologie, microscopie et analyse quantitative d'images, notamment pour reconstruire en 3D les relations entre cellules souches et réseau vasculaire.
Une composante importante du projet concernera l'analyse de données transcriptomiques et l'intégration de jeux de données issus de la souris et de la drosophile afin d'identifier des programmes moléculaires conservés et de sélectionner des gènes candidats pour validation fonctionnelle. Une expérience en transcriptomique, bioinformatique ou programmation sous R constituera un atout, sans être indispensable.
Le profil recherché associe donc une forte motivation pour la recherche expérimentale en neurodéveloppement, une capacité à combiner approches in vivo, cellulaires et computationnelles, ainsi qu'une aptitude à travailler dans un environnement international et collaboratif.

• Analyse de données
• Bio-informatique