Thèse Décryptage des Interactions Microglie-Oligodendrocytes dans un Modèle de Prématurité chez le Rongeur et de leur Modulation Thérapeutique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Olivier RAINETEAU ORCID 0000000342942496 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-09-30T23:59:59 La naissance prématurée constitue un facteur de risque majeur de troubles neurodéveloppementaux, et les atteintes de la substance blanche figurent parmi les complications neurologiques les plus fréquentes chez les grands prématurés. Au cours de la période périnatale, les oligodendrocytes connaissent une phase intense de maturation et de myélinisation, ce qui rend cette fenêtre développementale particulièrement vulnérable aux agressions hypoxiques.
À l'aide d'un modèle murin bien établi d'hypoxie néonatale chronique, nos travaux antérieurs ont mis en évidence une altération persistante de la myélinisation, associée à des réponses hétérogènes des oligodendrocytes et de la microglie. Des analyses transcriptomiques en cellule unique ont identifié des populations d'oligodendrocytes présentant des sensibilités très différentes à l'hypoxie, tandis que des analyses spatiales ont montré que la réactivité microgliale dépend fortement de leur distance aux vaisseaux sanguins.
Nous faisons l'hypothèse que certaines populations microgliales réactives contribuent directement aux défauts de maturation des oligodendrocytes et de myélinisation induits par l'hypoxie néonatale.
L'objectif de ce projet de thèse sera de caractériser ces interactions entre microglie et oligodendrocytes et de déterminer si elles peuvent être modulées à des fins thérapeutiques. L'étudiant(e) combinera transcriptomique en cellule unique, histologie spatiale et approches thérapeutiques expérimentales afin de :
- identifier les voies moléculaires et les signaux de communication intercellulaire associés aux populations d'oligodendrocytes vulnérables ou résistantes ;
- déterminer les relations spatiales entre la réactivité microgliale, la proximité des vaisseaux sanguins et les défauts de maturation des oligodendrocytes dans le cerveau en développement ;
- tester si la restauration de la myélinisation par des composés promyélinisants, notamment la leucovorine, implique une modulation de l'état de la microglie et des interactions microglie-oligodendrocytes.
Le projet intégrera des jeux de données de transcriptomique en cellule unique déjà disponibles ainsi que de nouvelles données, avec des analyses spatiales quantitatives de la microglie, des oligodendrocytes et du réseau vasculaire cérébral. Les voies candidates identifiées grâce à ces approches seront ensuite étudiées in vivo dans le modèle d'hypoxie néonatale.
Dans son ensemble, ce projet de thèse permettra de mieux comprendre comment l'hétérogénéité microgliale contribue aux atteintes de la substance blanche après une hypoxie néonatale et d'évaluer si le ciblage de ces interactions cellulaires représente une stratégie prometteuse pour favoriser la réparation cérébrale après une naissance prématurée.
Chaque année, environ 15 millions d'enfants naissent prématurément dans le monde. Au-delà du risque vital, la prématurité constitue un facteur important de troubles neurodéveloppementaux, notamment en raison de lésions cérébrales touchant fréquemment la substance blanche. Le développement de nouvelles stratégies de neuroprotection représente donc un enjeu clinique majeur.

La période périnatale correspond à une phase intense de maturation des oligodendrocytes et de myélinisation. Cette étape est particulièrement sensible à l'hypoxie, fréquente chez les grands prématurés en raison de l'immaturité pulmonaire et respiratoire. Parmi les mécanismes susceptibles de contribuer aux lésions cérébrales, la microglie joue un rôle central. Ces cellules immunitaires résidentes du système nerveux participent au développement et au fonctionnement du cerveau, mais leur activation anormale peut aussi perturber la maturation des cellules neurales.

L'hypoxie néonatale chronique constitue un modèle expérimental pertinent pour étudier les conséquences cérébrales de la prématurité. Les travaux réalisés dans notre équipe montrent qu'elle entraîne une altération durable de la myélinisation, accompagnée de réponses hétérogènes des oligodendrocytes et de la microglie. Certaines populations d'oligodendrocytes apparaissent particulièrement vulnérables, tandis que la réactivité microgliale varie notamment en fonction de leur environnement vasculaire.

Ces observations suggèrent que certaines populations microgliales réactives pourraient contribuer directement aux défauts de maturation des oligodendrocytes et de myélinisation. Ce projet vise donc à mieux caractériser ces interactions en combinant transcriptomique en cellule unique et analyses spatiales du tissu cérébral. Il cherchera également à déterminer si ces interactions peuvent être modulées par des approches thérapeutiques favorisant la remyélinisation, notamment à l'aide de la leucovorine.
- identify molecular pathways and cell-cell communication signals associated with vulnerable and resistant oligodendrocyte populations;
- determine how microglial reactivity, vascular proximity and oligodendrocyte maturation defects are spatially related within the developing brain;
- test whether restoration of myelination by pro-myelinating compounds, particularly leucovorin, involves modulation of microglial state and microglia-oligodendrocyte interactions.
Transcriptomique en cellule unique, histologie spatiale et approches thérapeutiques expérimentales

La candidate est médecin et devra présenter un intérêt marqué pour la recherche translationnelle en neurosciences, en particulier pour le développement cérébral, la neurobiologie gliale et les mécanismes impliqués dans les lésions cérébrales périnatales. Sa formation médicale constituera un atout important pour replacer les résultats expérimentaux dans leur contexte physiopathologique et clinique.

Le projet lui permettra d'acquérir et de développer des compétences en expérimentation animale, histologie, immunohistochimie, microscopie et analyse quantitative d'images. Une attention particulière sera portée aux approches spatiales permettant d'étudier les relations entre microglie, oligodendrocytes et vascularisation cérébrale à l'échelle du cerveau.

Le projet comporte également une forte composante de transcriptomique en cellule unique et d'analyse des interactions cellulaires. Une expérience préalable en bioinformatique, analyse transcriptomique ou programmation sous R serait appréciée, mais n'est pas indispensable. La candidate bénéficiera d'un encadrement spécifique au sein de l'équipe pour l'analyse des données de single-cell RNA-seq, l'étude des interactions cellule-cellule et l'utilisation d'approches computationnelles avancées.

Le profil recherché repose donc avant tout sur une solide culture biomédicale, un intérêt pour les neurosciences et la recherche expérimentale, une capacité à intégrer des données issues de différentes échelles d'analyse, ainsi qu'une aptitude à travailler dans un environnement multidisciplinaire et collaboratif.

• Immunohistochimie
• Programmation
• Analyse de données
• Bio-informatique
• Réactivité