Thèse Dysfonctionnement du Système Ubiquitine-Protéasome et Susceptibilité aux Pathogènes Respiratoires Intracellulaires au Cours du Syndrome Vexas H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Laboratoire de recherche : CIRI - CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHE EN INFECTIOLOGIE Direction de la thèse : Abdelrahim ZOUED ORCID 0000000269731755 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59 Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire acquise, récemment décrite, causée par des mutations somatiques perte de fonction du gène UBA1, qui code l'enzyme E1 du système ubiquitine-protéasome (SUP). Outre une inflammation systémique sévère et des anomalies hématologiques, de récentes études cliniques ont mis en évidence une forte incidence d'infections graves chez les patients atteints de VEXAS, survenant souvent indépendamment des traitements immunosuppresseurs. Ces infections concernent de manière disproportionnée des bactéries respiratoires intracellulaires, notamment Legionella pneumophila.

Le système ubiquitine-protéasome constitue un régulateur central de la signalisation de l'immunité innée, de l'autophagie, du trafic vésiculaire et des mécanismes de défense de l'hôte contre les pathogènes intracellulaires. L. pneumophila exploite activement les voies d'ubiquitination de la cellule hôte afin d'établir sa niche de réplication au sein des macrophages, ce qui en fait un modèle particulièrement pertinent pour étudier les conséquences d'un dysfonctionnement du SUP sur l'immunité antibactérienne.

Nos données préliminaires montrent que des macrophages déficients en UBA1 présentent une permissivité accrue à la réplication de L. pneumophila, associée à des altérations des mécanismes de contrôle intracellulaire. Ensemble, ces observations soutiennent l'hypothèse selon laquelle le syndrome VEXAS constitue un modèle humain unique d'immunodéficience acquise liée à des anomalies de l'ubiquitination, offrant une opportunité rare de décrypter les interactions hôte-pathogène dépendantes du système ubiquitine-protéasome dans un contexte cliniquement pertinent. Le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) est une maladie auto-inflammatoire acquise récemment identifiée, causée par des mutations somatiques perte de fonction du gène UBA1, codant l'enzyme E1 du système ubiquitine-protéasome (SUP). Cette pathologie se caractérise par une inflammation systémique sévère, des atteintes hématologiques et un pronostic souvent défavorable. Au-delà de ces manifestations inflammatoires, plusieurs études récentes ont mis en évidence une prédisposition marquée des patients à développer des infections graves, en particulier des infections respiratoires dues à des bactéries intracellulaires telles que Legionella pneumophila, indépendamment de l'utilisation de traitements immunosuppresseurs.

Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie cellulaire et régule de nombreux processus impliqués dans l'immunité innée, notamment la signalisation inflammatoire, l'autophagie, le trafic vésiculaire et les mécanismes de défense contre les pathogènes intracellulaires. En parallèle, L. pneumophila détourne les mécanismes d'ubiquitination de la cellule hôte afin de favoriser sa survie et sa réplication au sein des macrophages, faisant de cette bactérie un modèle particulièrement pertinent pour étudier les conséquences d'une altération du SUP sur les réponses immunitaires.

Des résultats préliminaires obtenus dans notre équipe montrent que des macrophages déficients en UBA1 présentent une susceptibilité accrue à la réplication intracellulaire de L. pneumophila, suggérant un défaut des mécanismes de contrôle de l'infection. Ce projet vise ainsi à élucider les mécanismes moléculaires reliant le dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome aux anomalies de l'immunité antibactérienne observées dans le syndrome VEXAS. Il contribuera à une meilleure compréhension des interactions hôte-pathogène dépendantes de l'ubiquitination et pourrait ouvrir la voie à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie et, plus largement, pour les déficits immunitaires associés à des anomalies de l'ubiquitination.
This project aims to determine how UBA1 mutations impair macrophage-mediated control of
intracellular respiratory pathogens, and to establish VEXAS syndrome as a model of acquired
susceptibility to respiratory infections. Human cellular models carrying UBA1 mutations and primary
macrophages from VEXAS patients (French VEXAS Group) will be combined, using Legionella
pneumophila as the main intracellular pathogen model. Approaches will include analyses of intracellular
replication, imaging of pathogen-containing vacuoles, assessment of endosomal, autophagic, and
inflammatory pathways, and transcriptomic/proteomic profiling. Experiments will be conducted at the
CIRI, which provides state-of-the-art facilities and direct access to the French National Reference Center
for Legionella, ensuring feasibility and strong translational relevance. La thèse reposera sur l'étude de macrophages dérivés de lignées monocytaires humaines exprimant des mutations UBA1 caractéristiques du syndrome VEXAS, et comparés à des macrophages contrôles (cellules mutés UBA1 par technique Crispr-Casp9 mis au point par le Pr. David Beck, NYC). Ces approches seront complétées par l'analyse de macrophages dérivés de prélèvements sanguins de patients atteints de VEXAS, obtenus via le French VEXAS Group. Legionella pneumophila sera utilisée comme modèle principal de pathogène respiratoire intracellulaire et comparé à d'autres pathogénies respiratoires.
Les travaux s'organiseront autour de plusieurs axes :
(i) analyse du cycle infectieux et de la réplication intracellulaire de L. pneumophila
(ii) étude de la biogenèse de la LCV et des voies endosomales et autophagiques
(iii) caractérisation des réponses inflammatoires et des profils de sécrétion cytokiniques
(iv) exploration des altérations de l'UPS par des approches transcriptomiques et protéomiques
Le principal verrou concerne la disponibilité des cellules mutées issues de patients. Cette limitation sera levée par l'utilisation combinée de lignées cellulaires mutées et de prélèvements de patients, ainsi que par une planification progressive des expérimentations sur la durée de la thèse.

Le processus de sélection du candidat a déjà été réalisé dans le cadre du recrutement doctoral. Une dizaine de candidatures ont été reçues et analysées selon les critères scientifiques et académiques du projet. Après une première phase de tri, deux entretiens individuels ont été conduits afin d'évaluer les compétences, la motivation et l'adéquation du profil avec les objectifs de la thèse.

Mme Maria Dolores Gomez Tortosa a été retenue à l'issue de cette sélection et a ensuite présenté son projet devant le comité de sélection de la Graduate Initiative Immunology, Vaccinology and Infectious Diseases (IVID) du programme Graduate+, qui a validé son recrutement pour ce projet doctoral.