Thèse Identification des Déterminants Épigénétiques des Gliomes Pédiatriques. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Laboratoire de recherche : CIRC - Centre international de Recherche sur le Cancer Direction de la thèse : Rita KHOUEIRY ORCID 0000000320894315 Début de la thèse : 2026-11-16 Date limite de candidature : 2026-07-31T23:59:59 Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) sont des tumeurs cérébrales pédiatriques extrêmement agressives, associées à une survie médiane d'environ 9 à 12 mois après le diagnostic. Ils sont caractérisés par des altérations épigénétiques majeures, notamment au niveau de H3K27, qui perturbent les programmes de régulation génique et favorisent une forte hétérogénéité tumorale. Malgré les avancées du profilage moléculaire à haute résolution, les mécanismes qui maintiennent la plasticité cellulaire et la diversité des états tumoraux restent encore mal compris.

Des travaux récents suggèrent que les interactions entre le métabolisme cellulaire et l'épigénome jouent un rôle central dans le développement et l'évolution des tumeurs cérébrales pédiatriques. En particulier, certaines voies métaboliques influencent directement l'activité de régulateurs épigénétiques en modulant la disponibilité de métabolites essentiels au remodelage de la chromatine et au contrôle de l'expression génique. Ces observations soutiennent l'existence d'un axe métabolique-épigénétique susceptible de contribuer à la plasticité et à l'hétérogénéité des cellules tumorales.

Nous formulons l'hypothèse que les interactions entre le métabolisme cellulaire et les mécanismes de régulation épigénétique participent au maintien des différents états cellulaires observés dans les DMG et, plus largement, dans les tumeurs cérébrales pédiatriques. Afin de tester cette hypothèse, nous combinerons des approches computationnelles, expérimentales et translationnelles. Nos objectifs seront : (1) caractériser les liens entre les programmes métaboliques et épigénétiques dans les différents états cellulaires tumoraux ; (2) décrypter les mécanismes qui sous-tendent leur interaction et leur contribution à la plasticité tumorale ; et (3) évaluer la pertinence clinique de ces mécanismes dans des échantillons de patients afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques.

Le projet vise à définir le paysage métabolique et épigénétique des DMG grâce à des analyses intégrées de transcriptomique unicellulaire et d'accessibilité de la chromatine, afin d'identifier les réseaux de régulation associés aux différents états cellulaires. Nous étudierons ensuite le rôle fonctionnel des principales voies métaboliques et épigénétiques identifiées à l'aide d'approches de perturbation génétique et pharmacologique. Leurs effets sur les états de la chromatine, les programmes transcriptionnels, l'hétérogénéité cellulaire et les phénotypes tumoraux seront évalués dans des modèles in vitro physiologiquement pertinents, notamment des organoïdes cérébraux tridimensionnels (« mini-cerveaux »), ainsi que dans des modèles in vivo. Enfin, nous examinerons la pertinence clinique de ces mécanismes en cartographiant leur distribution spatiale dans des tumeurs de patients et en corrélant ces données avec l'hétérogénéité, l'architecture tumorale et le pronostic.

Un objectif parallèle du projet sera de mieux comprendre le rôle des expositions environnementales dans le développement des tumeurs cérébrales pédiatriques et leurs interactions avec l'épigénome. À cette fin, nous mènerons une revue systématique de la littérature afin d'identifier les facteurs environnementaux susceptibles d'influencer les processus épigénétiques impliqués dans l'initiation et la progression tumorales.

Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) sont des tumeurs cérébrales pédiatriques extrêmement agressives, associées à une survie médiane d'environ 9 à 12 mois après le diagnostic. Ils sont caractérisés par des altérations de H3K27 qui perturbent les mécanismes de régulation épigénétique et favorisent une importante hétérogénéité tumorale. Malgré les avancées du profilage moléculaire, les processus qui maintiennent la plasticité cellulaire et la diversité des états tumoraux demeurent mal compris. Des études récentes suggèrent que des régulateurs épigénétiques ainsi que plusieurs voies métaboliques sont impliqués dans ces mécanismes. En particulier, le métabolisme cellulaire peut influencer l'organisation de la chromatine et les programmes d'expression génique en modulant la disponibilité de métabolites essentiels au fonctionnement des enzymes épigénétiques. Ces observations soutiennent l'existence d'un axe métabolique-épigénétique susceptible de contribuer à la plasticité et à l'hétérogénéité des DMG et, plus largement, des tumeurs cérébrales pédiatriques.

Biologie moléculaire et cellulaire, formation dans le domaine du cancer.