Thèse Calcul des Voies Métaboliques Intercellulaires pour les Communautés Microbiennes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Laboratoire de recherche : LBBE - LABORATOIRE DE BIOMÉTRIE ET BIOLOGIE EVOLUTIVE Direction de la thèse : Sabine PERES ORCID 0000000244679989 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-09T23:59:59 Les communautés microbiennes jouent un rôle central dans de nombreux processus naturels et artificiels, notamment les écosystèmes du sol, la santé humaine et la production alimentaire. Malgré leur importance, notre capacité à prédire, contrôler et concevoir rationnellement ces communautés demeure limitée. La plupart des approches de modélisation existantes reposent soit sur des observations empiriques, soit sur des cadres d'analyse par contraintes, tels que l'analyse des flux métaboliques, qui supposent généralement une fonction objectif prédéfinie au niveau de la communauté ou de l'organisme. De ce fait, ces approches n'offrent qu'une vision partielle de la diversité des interactions métaboliques possibles et des mécanismes sous-jacents à la structure et à la stabilité des communautés. Ce projet vise à développer un nouveau cadre informatique pour l'analyse systématique et mécaniste des communautés microbiennes, basé sur le concept de modes élémentaires de flux de communauté (ECFM). Les ECFMs étendent la notion de modes de flux élémentaires (EFMs) du métabolisme d'un seul organisme aux systèmes multi-espèces. Les EFMs constituent un cadre puissant pour l'analyse exhaustive du réseau métabolique d'un organisme en identifiant toutes les voies minimales possibles au sein du système. Les ECFM décrivent des ensembles minimaux d'activités métaboliques coordonnées entre plusieurs organismes, permettant une fonction donnée au niveau de la communauté, sans supposer d'optimalité. Ceci les rend particulièrement adaptés à l'exploration des interactions métaboliques possibles et à la mise en évidence de la coopération et de la compétition microbiennes. L'application des ECFM s'est jusqu'à présent limitée à de petits systèmes de validation de principe en raison d'importants défis de calcul.

L'objectif principal de ce projet doctoral est d'étendre cette analyse basée sur les EFM à des communautés microbiennes réalistes en s'attaquant aux principaux obstacles méthodologiques et de calcul. Le projet s'appuiera sur nos travaux antérieurs sur l'énumération des modes de flux élémentaires par programmation logique, ainsi que sur une collaboration existante avec l'INRAE concernant la liaison des flux métaboliques aux coûts enzymatiques et aux taux de croissance. De plus, leur expertise en optimisation et en intelligence artificielle contribuera au développement de stratégies d'exploration évolutives pour de vastes espaces combinatoires. Un premier volet du projet sera consacré au développement d'algorithmes pour le calcul des ECFM dans les réseaux métaboliques multi-espèces. En nous appuyant sur les approches de programmation par ensembles de réponses précédemment appliquées à des systèmes mono-organismes, nous concevrons des méthodes pour énumérer et filtrer les ECFM en tenant compte de contraintes biologiquement pertinentes, notamment la faisabilité thermodynamique et les limitations de ressources. Un second volet sera consacré à l'analyse et à l'interprétation de grands ensembles de modèles de flux d'équilibre (ECFM). Le nombre de modes possibles pouvant croître de manière combinatoire avec la taille du réseau, l'énumération brute seule est insuffisante. Nous développerons donc des méthodes pour caractériser les ECFM à partir de caractéristiques biologiques interprétables, telles que l'utilisation des substrats, les profils d'échange de métabolites et les propriétés énergétiques ou thermodynamiques. Ces représentations permettront de définir des mesures de similarité entre les ECFM et de construire des représentations structurées (par exemple, des graphes) qui rendent compte de l'organisation de l'espace des solutions. Des techniques d'apprentissage automatique, notamment des méthodes de clustering et de réduction de dimensionnalité, seront utilisées pour obtenir des résumés concis et informatifs des espaces d'ECFM et pour orienter leur exploration vers des régions biologiquement pertinentes. While research on microbial consortia is abundant, reliable methods to anticipate and engineer their metabolic behavior are still missing. Modeling approaches such as Flux Balance Analysis are not fully suited, as they assume a single community-level objective instead of exploring the fundamental mechanisms of how and why these communities naturally establish themselves, which would be necessary to engineer them. Elementary Flux Modes (EFMs) provide a powerful analytical framework because they allow for a detailed, unbiased exploration of all possible metabolic behaviors without presupposing any optimality criterion. This makes them especially well-suited for understanding the emergence and stability of microbial communities. Building upon our previous studies that introduced efficient methods to enumerate EFMs using filtering criteria (as described in Mahout 2020, Crisci 2024, Crisci 2025) and to associate them with enzyme costs per unit of biomass production and therefore with cell growth rates, we also plan to extend existing analyses of optimal metabolic states (based on EFMs, Wortel et al 2018). Specifically, we explore applying this framework to a multi-objective setting based on Elementary Community Modes. This extension will allow us to characterize Nash equilibria-that is, community states in which each strain optimizes its own objective-in order to predict stable symbiotic relationships within microbial consortia.

To this end, we will establish a conceptual and computational framework for enumerating ECFMs of microbial consortia. EFMs for microbial communities have recently been proposed by our colleagues J. Zanghellini and D. Széliová in their preprint The geometry of cooperation: decoding microbial interactions, Müller et al. (2025) BioRxiv: https://doi.org/10.64898/2025.12.22.696080). These modes extend the notion of EFMs from single-organism metabolism to multi-species systems, enabling a systematic characterization of feasible metabolic interactions within communities. By studying ECFMs, we will capture minimal sets of coordinated metabolic activities that sustain collective growth and function. The focus of our project is to develop tools for their efficient computation and analysis in complex, heterogeneous environments, based on realistic metabolic models. Furthermore, we extend existing approaches for the enumeration and analysis of elementary flux modes based on logic programming, specifically using Answer Set Programming, to the context of microbial communities.

To deal with huge sets of community modes, we will develop concepts and algorithms to manage and explore large sets of ECFMs based on machine learning. To this end, we develop methods for characterizing and summarizing ECFMs based on biologically meaningful properties including qualitative attributes, such as the usage of specific substrates or thermodynamic feasibility, and quantitative criteria, such as enzyme cost or thermodynamic constraints with tunable thresholds (e.g. on metabolite concentrations or minimum driving force). We further define similarity measures between ECFMs - either based on the shapes of the ECFMs themselves, or based on their biological properties - allowing us to navigate in sets of ECFMs and to apply clustering and other multivariate analysis methods in a biologically meaningful way, to introduce similarity-based graph structures over a set of ECFMs, and to define equivalence classes or ECFMs with shared biological characteristics. All this may also be leveraged for optimization (e.g. to define meaningful mutation operators for genetic optimization algorithms over the set of ECFMs). Finally, we employ compact representations of ECFMs, either lossless (e.g. Binary Decision Diagrams) or approximate (e.g. Variational Autoencoders), to enable scalable analysis and efficient navigation of these large combinatorial spaces.

In summary, the project will extend the use of Elementary Community Flux Modes (ECFMs) from small-scale proof-of-concept systems, to realistic community models based on medium-scale metabolic networks. This will build on existing methods for Elementary Flux Mode (EFM) enumeration and analysis developed for single organisms, and extend them to microbial communities.

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