Thèse Décrypter le Rôle d'Une Adaptation Évolutive du Striatum l'Automaticité Comportementale en Conditions Normales et Pathologiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : CHRISTIANE SCHREIWEIS ORCID 0000000285239445 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Une caractéristique fondamentale de la cognition humaine et du contrôle moteur réside dans la capacité à acquérir des comportements complexes qui deviennent progressivement automatisés avec la pratique, permettant une exécution efficace avec une mobilisation optimisée des ressources cognitives. Cette automaticité comportementale repose de manière critique sur les circuits cortico-ganglions de la base, organisés en boucles associatives et sensorimotrices partiellement ségrégées. La signalisation dopaminergique au sein de ces circuits joue un rôle central dans l'apprentissage par renforcement ainsi que dans la transition entre des comportements dirigés vers un but et des comportements automatisés. Une dérégulation de ces processus est impliquée dans plusieurs troubles neuropsychiatriques caractérisés par des comportements répétitifs inadaptés, notamment les troubles du spectre de l'autisme et d'autres troubles du neurodéveloppement (p.e. .

Le facteur de transcription FOXP2 constitue un point d'entrée moléculaire particulièrement pertinent pour étudier les dimensions évolutives et pathologiques de l'automaticité comportementale. Chez l'humain, des mutations de FOXP2 entraînent des troubles sévères de la parole et de la motricité oro-faciale, associés à des altérations structurelles et fonctionnelles des circuits cortico-striés (Vargha-Khadem et al., 2005). Par ailleurs, FOXP2 a été soumis à une sélection positive au cours de l'évolution humaine, suggérant un avantage sélectif lié à la séquentialisation motrice et aux comportements automatisés (Enard et al., 2002). Des travaux antérieurs utilisant un modèle murin humanisé pour Foxp2 ont mis en évidence un apprentissage accéléré et une automatisation renforcée, associés à une diminution des niveaux de dopamine et à des altérations de la plasticité synaptique dépendante de la dopamine, spécifiquement dans le striatum associatif (Schreiweis et al., 2014 ; Enard et al., 2009). Plus récemment, FOXP2 a été identifié comme un facteur de risque important dans des troubles du neurodéveloppement caractérisés par une perte de contrôle de l'action et des comportements répétitifs, notamment le TDAH et les TSA (Demontis et al., 2019 ; Haghighatfard et al., 2022).

L'objectif principal de ce projet de thèse est de déterminer comment une variante humaine spécifique de FOXP2 modifie la signalisation dopaminergique striatale afin de favoriser l'automatisation comportementale, tout en augmentant potentiellement la vulnérabilité à une hyper-automatisation pathologique et à l'émergence de stéréotypies (Haghighatfard et al., 2022). Le projet testera l'hypothèse selon laquelle FOXP2 favorise un basculement du contrôle dopaminergique du comportement des circuits associatifs vers les circuits sensorimoteurs. En combinant conditionnement opérant automatisé, biosenseurs dopaminergiques in vivo, analyses neuroanatomiques, perturbations de circuits et phénotypage comportemental computationnel, ce travail vise à établir un lien mécanistique entre variation génétique évolutive, dynamique des circuits dopaminergiques et phénotypes comportementaux répétitifs. Une caractéristique adaptative majeure de l'espèce humaine réside dans sa capacité à acquérir des comportements mentaux et moteurs complexes, incluant le langage et la parole (Pollen et al., 2023). Cette aptitude repose sur un haut degré d'automaticité, c'est-à-dire l'enchaînement relativement rigide d'actions sans contrôle conscient. L'automaticité se met en place progressivement au cours d'un apprentissage par essais et erreurs au sein des circuits cortico-ganglions de la base (CGB) (Ashby et al., 2010). Ces circuits sont organisés de manière topographique en boucles neuroanatomiques et fonctionnelles partiellement ségrégées (Graybiel, 2008) : l'équilibre entre boucles associatives et sensorimotrices déterminerait la vitesse et le degré d'installation de l'automaticité, tandis que la signalisation dopaminergique phasique joue un rôle essentiel dans ces processus. Les troubles neuropsychiatriques caractérisés par des comportements répétitifs pathologiques sont souvent interprétés comme résultant de ce qui peut être décrit comme un « basculement des circuits associatifs vers les circuits sensorimoteurs » dans l'implication des CGB (Gillan et al., 2011).
Dans ce contexte, le facteur de transcription FOXP2 apparaît comme un candidat particulièrement pertinent pour expliquer une automaticité accrue, à la croisée d'approches évolutives et translationnelles, notamment dans mes propres travaux. Premièrement, les individus porteurs d'une copie dysfonctionnelle de FOXP2 présentent des altérations de la structure et du fonctionnement des circuits cortico-ganglions de la base et ne développent pas correctement le langage et la parole (Vargha-Khadem et al., 2005). Deuxièmement, la sélection positive de FOXP2 au cours de l'évolution humaine suggère un avantage adaptatif majeur pour notre espèce (Enard, 2011 ; Enard et al., 2002). Troisièmement, mes travaux pionniers ont montré qu'un modèle murin dans lequel la variante murine de Foxp2 est remplacée par la variante humaine (Foxp2hum) présente un phénotype spécifique caractérisé par une automatisation plus rapide des processus d'apprentissage, associée à une diminution des niveaux de dopamine tissulaire et à une réduction de la plasticité synaptique dépendante de la dopamine dans le striatum associatif (Schreiweis et al., 2014). Ce déplacement dopaminergique médié par FOXP2 est particulièrement intéressant : en effet, FOXP2 a été identifié comme un facteur génétique de risque élevé pour plusieurs troubles du neurodéveloppement associés à une surexpression de comportements automatisés, tels que les stéréotypies observées dans les troubles du spectre de l'autisme (TSA) (Haghighatfard et al., 2022).

Le/la candidat(e) devra être titulaire d'un Master 2 (ou équivalent) en neurosciences, sciences cognitives, biologie ou discipline apparentée, avec une solide formation en neurosciences expérimentales.
Une forte motivation pour la thématique recherche, une grande rigueur scientifique et une capacité à travailler de manière autonome sont essentielles, notamment dans le contexte d'un encadrement assuré par un enseignant-chercheur. Le/la candidat(e) devra être capable de faire avancer ses projets de manière proactive, tout en s'intégrant dans un environnement collaboratif.
Des compétences en comportement animal, en neurosciences des systèmes et/ou en neurophysiologie constitueront un atout important. Une expérience préalable en techniques expérimentales telles que l'optogénétique, la photométrie en fibre, l'électrophysiologie in vivo, des approches neuroanatomiques in toto (iDisco), de quantification semi-automatisé neuroanatomique (IMARIS, QuPath) ou l'analyse de données comportementales semi-automatisé (DeepLabCut, BSOiD,...) sera particulièrement appréciée.
Des compétences en analyse comportementale automatisée (par exemple avec des outils tels que DeepLabCut, BSOiD) seront un atout majeur. De même, un intérêt pour les approches techniques et une capacité à concevoir, mettre en place et comprendre des dispositifs expérimentaux comportementaux (compétences en ingénierie, électronique ou programmation) seront particulièrement valorisés.
Le/la candidat(e) devra également posséder de bonnes compétences en analyse de données (idéalement avec des outils tels que Python, Matlab, JASP, R, IMARIS, QuPath) ainsi qu'un intérêt pour les approches quantitatives et computationnelles.
Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique (écrit et oral) est requise. La connaissance des règles d'éthique en expérimentation animale (ou la volonté de s'y former) est indispensable.
Enfin, des qualités organisationnelles, un esprit critique développé et un intérêt pour les approches interdisciplinaires seront fortement valorisés.