Thèse Elucider le Rôle des Acides Aminés Branchés dans la Régulation de l'Éveil-Sommeil H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Laurent SEUGNET ORCID 0000000316175721 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Les troubles du sommeil sont étroitement et bidirectionnellement associés aux maladies cardiométaboliques, mais les mécanismes reliant les perturbations du cycle veille-sommeil à ces pathologies restent mal compris. Nous émettons l'hypothèse que la modulation du transport et de l'utilisation des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) dans le cerveau tout au long du cycle veille-sommeil représente un lien mécanistique clé. Les BCAA sont des acides aminés essentiels jouant un rôle central dans la signalisation de l'insuline et de la voie TOR et, dans le cerveau, participent au cycle glutamate/GABA/glutamine, influençant ainsi l'équilibre excitateur/inhibiteur. Leur prise cellulaire, y compris leur transport à travers la barrière hémato-encéphalique, dépend du grand transporteur d'acides aminés neutres LAT-1, où les BCAA entrent en compétition avec des précurseurs de monoamines tels que la phénylalanine, le tryptophane, l'histidine et la tyrosine, ce qui pourrait avoir un impact sur la neurotransmission monoaminergique.

Nos travaux publiés et récents sur la drosophile démontrent que le transport des BCAA module l'activité de sous-populations neuronales GABAergiques et dopaminergiques spécifiques et affecte le cycle veille-sommeil. Ensemble, ces données indiquent que les niveaux de BCAA libres sont régulés par des interactions métaboliques dépendantes de l'horloge et du cycle veille-sommeil qui, en fin de compte, façonnent l'activité de circuits neuronaux sélectifs impliqués dans la régulation du sommeil.

L'objectif de ce projet est de tirer parti de la souplesse expérimentale offerte par la drosophile pour élucider comment les BCAA influencent le cycle veille-sommeil par le biais de la communication inter-organes, à travers deux axes de recherche : (1) surveiller les taux de BCAA dans l'hémolymphe et le cerveau au fil du temps dans des conditions de veille-sommeil, de rythme circadien et d'alimentation ; (2) évaluer les niveaux intracellulaires de BCAA dans les neurones GABAergiques et dopaminergiques et déterminer comment les voies dépendantes des BCAA dans ces cellules influencent le comportement de veille/sommeil.

Nous quantifierons les niveaux de BCAA dans l'hémolymphe et le cerveau de mouches individuelles tout en manipulant le sommeil et l'horloge circadienne afin de définir leur relation avec les états de veille et de sommeil. Les données seront analysées à l'aide d'une approche multivariée. L'activité neuronale sera surveillée par imagerie calcique, et les taux intracellulaires de BCAA seront mesurés à l'aide d'un biocapteur nouvellement développé, fournissant ainsi un aperçu mécanistique du contrôle métabolique du sommeil.

L'acquisition de connaissances sur les mécanismes impliqués dans ces régulations métaboliques essentielles pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le traitement des troubles du sommeil et de l'éveil chez l'homme.

Sleep-wake and metabolic health display evolutionary conserved bidirectional interactions.
Sleep and circadian rhythms disruption exerts profound effects on overall health, and constitutes a strong risk factor for obesity and type2 diabetes, two highly prevalent metabolic diseases1. Despite extensive and long-standing observations, the intricate mechanisms linking sleep-wake cycles and circadian physiology to metabolic health remain elusive. Sleep and food intake are mutually exclusive behaviors governed by tightly interconnected regulatory systems, which likely play a crucial role in this relationship2-4. An additional factor to consider is the brain's intense metabolic activity, which demands a significantly higher supply of nutrients than most other organs. Unsurprisingly given the universality of sleep-wake and circadian rhythms, accumulating evidence point to the existence of evolutionary conserved mechanisms underlying brain and peripheral metabolism interactions. For instance, the consumption of glucose and sugar can promote sleep across species and flies with insomniac-like features or disrupted sleep show altered glycaemia and lipidemia 5-7.

Amino acids content and availability are underexplored in sleep/wake regulation
Relatively underexplored in this context is the significance of amino acids. Proteinogenic amino acids in particular play a pivotal role in all living animals, serving as the fundamental building blocks for protein synthesis and essential intermediates in energy metabolism pathways through transamination and degradation. Unlike other nutrients, amino acids cannot accumulate in intracellular storage systems such as glycogen and lipid droplets. Essential amino acids can only be supplied by diet or protein degradation, meaning that the uptake and transport of these amino acids are crucial. Furthermore, amino acids are indispensable for the synthesis of direct precursors of neurotransmitters, such as dopamine and GABA, and serve as major brain neurotransmitters themselves, including glutamate and glycine.

The particular importance of branched-chain amino acids. Among the 9 essential proteinogenic amino acids, the 3 branched-chain amino acids (BCAAs) leucine, isoleucine, and valine stand out. They are abundant in proteins, representing about 20% of the amino acids 8 and act as messengers of key physiological responses. This is especially true for leucine, which assumes a critical role in the regulation of ***** secretion. In a reciprocal relationship, circulating ***** facilitates the absorption of amino acids. BCAAs also induce protein synthesis, upon signaling through the Target of Rapamycin (TOR) kinase and alternative TOR-independent pathways 9. Importantly, altered plasma levels of BCAAs are consistently observed in diabetes, obesity, but also in sleep disorders 10. In the brain, BCAAs play a crucial role in the glutamate/GABA-glutamine cycle and can change excitatory/inhibitory balance 10,11. BCAA uptake into cells-including crossing the blood-brain barrier-relies on the large neutral amino acid transporter 1 (LAT-1), where they compete with monoamine precursors such as phenylalanine, tryptophan, and tyrosine, potentially affecting monoaminergic neurotransmission12. Our published and recent studies in Drosophila show that LAT-1 transporters 13 and BCAA availability 14 modulate the activity of GABA and dopamine neuronal sub-populations. Thus, the use and transport of BCAAs by coordinating interactions between organs during sleep and wake, are well positioned to constitute an important link between sleep and metabolic health.
Working hypothesis and aims:
We hypothesize that free BCAA levels are regulated by evolutionarily conserved inter-organ, clock-dependent, and sleep-wake dependent metabolic interactions that ultimately modulate the activity of selective GABA and dopaminergic neuronal sub-populations. The goal of this project is thus to unravel the regulatory mechanisms by which the sleep/wake cycle is shaping metabolic health through BCAAs availability and reciprocally. To achieve this, we will leverage the unparalleled flexibility of Drosophila and the unique combination of methodologies we have developed, focusing on 3 aims:
1. Monitor BCAA levels in the hemolymph and brain across time under sleep/wake, circadian, and feeding challenges.
2. Assess intracellular BCAA levels in GABAergic and Dopaminergic neuronal circuits and evaluate the impact on sleep-wake of BCAA-dependent modulating pathways in GABAergic and Dopaminergic subsets.
Understanding the mechanisms underlying these fundamental metabolic regulations could pave the way for novel therapeutic approaches to sleep-wake disorders and their metabolic consequences in humans.
-Molecular genetics
-Comportemental sleep analysis
-HPLC with help of facility supervisor

Master en biologie cellulaire, métabolisme ou neuroscience.
La connaissance des outils de génétique moléculaire sera un atout pour la candidature.