Thèse Cibler Précocement la Dynamique Amyloïde-Hyperexcitabilité pour Modifier la Trajectoire de la Maladie d'Alzheimer H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : LAURENT BEZIN ORCID 0000000164114267 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 La maladie d'Alzheimer et certaines formes d'hyperexcitabilité cérébrale partagent des déterminants biologiques étroitement intriqués, suggérant qu'un dysfonctionnement précoce des réseaux neuronaux pourrait contribuer à accélérer des processus neurodégénératifs encore silencieux. Dans ce contexte, des observations cliniques et expérimentales convergent vers l'existence d'une dynamique d'auto-amplification entre activité neuronale anormale et altérations moléculaires associées à l'amyloïde, susceptible de favoriser une progression rapide des atteintes cérébrales. Par ailleurs, les stratégies immunothérapeutiques ciblant l'amyloïde restent limitées par leur faible accès au tissu cérébral, ce qui restreint leur efficacité. Le projet propose d'explorer une approche intégrée visant à optimiser l'action de ces thérapies en intervenant précocement sur plusieurs composantes de cette dynamique pathologique, à l'aide d'un modèle expérimental pertinent combinant vulnérabilité aux perturbations de l'activité cérébrale et développement progressif des lésions. L'étude évaluera l'impact de cette stratégie sur les altérations fonctionnelles, les marqueurs de progression de la maladie et les réponses neuro-immunes, avec pour ambition d'identifier des leviers d'intervention capables de modifier durablement la trajectoire de la maladie à un stade précoce, dans une perspective translationnelle. La maladie d'Alzheimer est désormais considérée comme un processus pathologique de très longue durée, au cours duquel des altérations moléculaires, synaptiques et neuro-inflammatoires précèdent de plusieurs années l'expression clinique des troubles cognitifs. Parmi les mécanismes précoces, les formes solubles d'amyloïde- et l'hyperexcitabilité neuronale occupent une place centrale, avec un ensemble convergent de données suggérant une interaction bidirectionnelle entre activité épileptiforme et pathologie amyloïde. Parallèlement, l'essor des immunothérapies ciblant l'amyloïde, malgré une avancée majeure, met en évidence des limites importantes liées à leur délivrance cérébrale et à leur tolérance, notamment en raison des contraintes imposées par la barrière hémato-encéphalique et la vulnérabilité vasculaire. Dans ce contexte, de nouvelles approches visent à intervenir plus précocement dans l'histoire naturelle de la maladie en ciblant conjointement la dynamique amyloïde, l'hyperexcitabilité des réseaux et les réponses neuro-immunes, en s'appuyant sur des stratégies de neuromodulation et de délivrance ciblée encore largement inexplorées dans les formes précoces et associées à l'épilepsie de la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer's disease is now recognized as a long-duration pathological process in which molecular, synaptic, and neuroinflammatory alterations precede the clinical onset of cognitive impairment by many years. Among the earliest mechanisms, soluble forms of amyloid- and neuronal hyperexcitability play a central role, with converging evidence supporting a bidirectional interaction between epileptiform activity and amyloid pathology. At the same time, the emergence of amyloid-targeting immunotherapies, while representing a major advance, has revealed important limitations related to brain delivery and tolerability, notably due to the constraints of the blood-brain barrier and underlying vascular vulnerability. In this context, novel strategies aim to intervene earlier in the disease course by simultaneously targeting amyloid dynamics, network hyperexcitability, and neuroimmune responses, leveraging neuromodulation and targeted delivery approaches that remain largely unexplored in early-stage and epilepsy-associated forms of Alzheimer's disease.

La candidate ou le candidat devra posséder un master (ou équivalent) en neurosciences, avec une maîtrise des méthodes de neurobiologie moléculaire et cellulaire. Elle ou il devra avoir un excellent niveau en anglais scientifique, tant à l'écrit qu'à l'oral.