Thèse Distinguer les Contributions de Erk1 et Erk2 dans le Mélanome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON Direction de la thèse : Julien ABLAIN ORCID 0000000245093568 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 L'hyperactivation de la voie RAS-MAP Kinases (MAPK) est responsable de la formation et du développement de nombreux types tumoraux. Le mélanome, la forme la plus agressive de cancer de la peau, est l'archétype du cancer induit par la voie RAS-MAPK. En effet, tous les mélanomes présentent des altérations génétiques entraînant une activation constitutive de cette voie. Les thérapies ciblées qui bloquent cette voie ont démontré leur efficacité clinique, mais leur impact est limité par le développement de résistance. L'identification de nouvelles cibles dans cette voie pourrait donc améliorer les traitements actuels. Nous avons précédemment établi la fonction d'un régulateur peu connu de la voie MAPK, SPRED1, dans le mélanome. Notre objectif est de découvrir de nouveaux régulateurs de la voie MAPK et de mieux comprendre son fonctionnement, dans l'espoir d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques contre le mélanome et d'autres cancers dépendant de cette voie.

Au cours de nos travaux sur un régulateur méconnu de la voie MAPK, nous avons remarqué des différences de phénotypes induits par des manipulations de ERK1 et ERK2, les kinases effectrices de la voie. Ces différences nous ont surpris dans la mesure ou le domaine considère généralement que ces 2 protéines, qui présentent 94% d'homologie de séquence, sont redondantes et jouent des rôles similaires dans l'activation de la voie MAPK. Des travaux récents dans le cancer du pancréas, un autre exemple majeur de cancer dépendant de la voie RAS-MAPK, suggèrent en effet une redondance fonctionnelle entre ERK1 et ERK2. Dans le mélanome, quelques publications pointent un rôle plus important de ERK2 que de ERK1, qui pourrait être lié à un niveau d'expression supérieur de ERK2. Cependant, cette hypothèse ne semble pas suffisante pour expliquer nos données expérimentales. De plus toutes ces observations ont jusque-là été réalisées in vitro dans des lignées cellulaires de cancers humains. Il reste ainsi plusieurs questions clés à éclaircir: 1) les différences apparentes entre le cancer du pancréas et le mélanome proviennent-elles de différences de génotypes ou de contextes cellulaires ? 2) quelles sont les bases moléculaires de la contribution différentielle de ERK1 et ERK2 ? 3) quels sont les rôles de ERK1 et ERK2 in vivo dans l'initiation et la croissance du mélanome ?

L'objectif de ce projet est de définir les contributions de ERK1 et ERK2 dans le développement et le maintien du mélanome in vitro et in vivo. Pour ce faire, nous étudierons d'abord l'impact de l'inactivation et de la surexpression de ERK1 et ERK2 sur la prolifération et la survie de lignées de mélanome humain de différents génotypes et corrèlerons ces effets avec les niveaux d'expression de ERK1 et ERK2. Nous proposons ensuite de caractériser le répertoire de cibles et partenaires de ERK1 et ERK2 dans les cellules de mélanome par des approches protéomiques. Enfin, pour étudier leur rôle in vivo, nous développerons une méthode pour inactiver un gène de manière inductible et tissu-spécifique dans des poissons zèbres adultes. Combinée avec nos outils de modélisation des mélanomes humains dans le poisson zèbre, cette méthode nous permettra de mesurer les conséquences de la perte de ERK1 ou ERK2 sur l'initiation et la progression tumorale in vivo. Ce projet devrait améliorer notre compréhension d'une des voies de signalisation les plus importantes pour la biologie des cellules et le développement des cancers.
L'hyperactivation de la voie RAS-MAP Kinases (MAPK) est responsable de la formation et du développement de nombreux types tumoraux. Le mélanome, la forme la plus agressive de cancer de la peau, est l'archétype du cancer induit par la voie RAS-MAPK. En effet, tous les mélanomes présentent des altérations génétiques entraînant une activation constitutive de cette voie. Les thérapies ciblées qui bloquent cette voie ont démontré leur efficacité clinique, mais leur impact est limité par le développement de résistance. L'identification de nouvelles cibles dans cette voie pourrait donc améliorer les traitements actuels. Nous avons précédemment établi la fonction d'un régulateur peu connu de la voie MAPK, SPRED1, dans le mélanome. Notre objectif est de découvrir de nouveaux régulateurs de la voie MAPK et de mieux comprendre son fonctionnement, dans l'espoir d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques contre le mélanome et d'autres cancers dépendant de cette voie.

Au cours de nos travaux sur un régulateur méconnu de la voie MAPK, nous avons remarqué des différences de phénotypes induits par des manipulations de ERK1 et ERK2, les kinases effectrices de la voie. Ces différences nous ont surpris dans la mesure ou le domaine considère généralement que ces 2 protéines, qui présentent 94% d'homologie de séquence, sont redondantes et jouent des rôles similaires dans l'activation de la voie MAPK. Des travaux récents dans le cancer du pancréas, un autre exemple majeur de cancer dépendant de la voie RAS-MAPK, suggèrent en effet une redondance fonctionnelle entre ERK1 et ERK2. Dans le mélanome, quelques publications pointent un rôle plus important de ERK2 que de ERK1, qui pourrait être lié à un niveau d'expression supérieur de ERK2. Cependant, cette hypothèse ne semble pas suffisante pour expliquer nos données expérimentales. De plus toutes ces observations ont jusque-là été réalisées in vitro dans des lignées cellulaires de cancers humains. Il reste ainsi plusieurs questions clés à éclaircir: 1) les différences apparentes entre le cancer du pancréas et le mélanome proviennent-elles de différences de génotypes ou de contextes cellulaires ? 2) quelles sont les bases moléculaires de la contribution différentielle de ERK1 et ERK2 ? 3) quels sont les rôles de ERK1 et ERK2 in vivo dans l'initiation et la croissance du mélanome ?
L'objectif de ce projet est de distinguer les contributions de ERK1 et ERK2 dans le mélanome Pour définir les contributions de ERK1 et ERK2 dans le développement et le maintien du mélanome in vitro et in vivo, nous étudierons d'abord l'impact de l'inactivation et de la surexpression de ERK1 et ERK2 sur la prolifération et la survie de lignées de mélanome humain de différents génotypes et corrèlerons ces effets avec les niveaux d'expression de ERK1 et ERK2. Nous proposons ensuite de caractériser le répertoire de cibles et partenaires de ERK1 et ERK2 dans les cellules de mélanome par des approches protéomiques. Enfin, pour étudier leur rôle in vivo, nous développerons une méthode pour inactiver un gène de manière inductible et tissu-spécifique dans des poissons zèbres adultes. Combinée avec nos outils de modélisation des mélanomes humains dans le poisson zèbre, cette méthode nous permettra de mesurer les conséquences de la perte de ERK1 ou ERK2 sur l'initiation et la progression tumorale in vivo.

Nous recherchons un(e) etudiant(e) faisant preuve d'une grande motivation pour la recherche, d'un intérêt pour la biologie du cancer, de curiosité et d'envie d'apprendre, d'une bonne capacité d'adaptation et de persévérance.
Un sens de l'organisation, esprit critique, rigueur et méthode, des qualités de communication et un excellent relationnel seront également attendus.