Thèse Ciblage Thérapeutique de la Macropinocytose dans les Glioblastomes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON Direction de la thèse : Erika COSSET Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Le besoin de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des glioblastomes (GBM) est très fort compte tenunon seulement de leurs résistantes accrues à la thérapie, mais aussi des échecs cliniques incluant de nombreuses moléculeschimiothérapeutiques ou ciblant des voies spécifiques. Il est bien connu que les cellules cancéreuses développent de nombreusesadaptations métaboliques permettant de soutenir leur croissance incontrôlée et leur survie nécessaires à la progression tumorale. Lamacropinocytose représente un processus d'endocytose qui permet aux cellules cancéreuses de capter les fluides extracellulaires dansde grandes vésicules intracellulaires connues sous le nom de macropinosomes. Dans le microenvironnement tumoral, lamacropinocytose peut représenter une source unique d'acides aminés pour permettre la survie, là où peu de nutriment et d'oxygèneest disponible. L'objectif global de ce projet est d'identifier les composants des macropinosomes essentiels à l'activité macropinocytaire,et d'exploiter l'addiction à la macropinocytose comme stratégie thérapeutique. The World Health Organization classifies brain tumors as low grade (grade I to II) or high grade (grade III and IV).[1] Glioblastoma(GBM) is a grade IV glioma, a deadly malignant brain tumor and the most common primary brain tumor in adults. Today, surgery,chemotherapy with temozolomide (TMZ) and radiotherapy remain the standard of care in patients with GBM.[2] Despite major researchefforts and progress in neuroimaging, neurosurgery, chemotherapy, and radiotherapy, the overall survival of patients with GBM (~16months) has not dramatically changed over the past 20 years. However, by identifying the molecular and cellular basis for cancer cellvulnerabilities, we can provide new opportunities to target these vulnerabilities/addictions. In fact, even if GBM tumors share commonfeatures such as a high degree of heterogeneity, invasive capacity, abnormal vasculature, aggressiveness and therapy-resistance,individual tumors achieve this state via distinct molecular pathways and regulation of different cellular processes.[3, 4] In cancer, macropinocytosis can be stimulated not only by oncogenes, such as Ras and Src, but also by several genes (including Gal-3) tomodulate cancer cell metabolism and nutrient internalization. Indeed, in glioblastoma (GBM), we identified and characterized a subset ofGal-3high GBM tumors mainly within the mesenchymal subtype that are addicted to Gal-3/RAB10/1 integrin complex-mediatedmacropinocytosis.[5] L'objectif global de ce projet est d'identifier les composants des macropinosomes essentiels à l'activité macropinocytaire, et d'exploiterl'addiction à la macropinocytose comme stratégie thérapeutique. Aim 1: Characterize and validate macropinosome components essential for
macropinocytosis activity.
Aim 2: Exploit addiction to macropinocytosis as a therapeutic strategy.

Biologie cellulaire/moléculaire (particulièrement culture en 3D et iPSCs)
Expérimentation animale