Thèse Etudes Fonctionnels des Isoformes de CicDux4 dans les Sarcomes H/F - 69

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Franck TIRODE ORCID 0000000347317817
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-10T23:59:59Les sarcomes sont des tumeurs rares d'origine mésenchymateuse, représentant moins de 1 % des cancers de l'adulte mais 20 % des cancers pédiatriques. Parmi les plus de 150 sous types connus, les sarcomes à fusion CIC::DUX4 sont particulièrement agressifs. Bien que très rares, ils constituent la deuxième anomalie génétique la plus fréquente dans les sarcomes à petites cellules rondes. Leur pronostic est sombre : le taux de survie à 5 ans ne dépasse pas 17-40 %, bien inférieur à celui des sarcomes d'Ewing. L'absence de protocole thérapeutique dédié renforce l'urgence de mieux comprendre leur biologie.
CIC, facteur de transcription identifié initialement chez la drosophile, agit comme répresseur des voies RTK/RAS/MAPK, en contrôlant notamment l'expression des gènes de la famille PEA3. Chez l'humain, il existe sous deux isoformes produites à partir de promoteurs alternatifs : CIC S (1608 aa) et CIC L (2517 aa), identiques sur la majeure partie de leur séquence mais différentes au niveau de leur premier exon. Ces isoformes jouent un rôle dans des pathologies neurologiques comme l'ataxie spinocérébelleuse de type 1: CIC-L interagit avec ATXN1 alors que CIC-S interagit avec ATXN1L -paralogue d'ATXN1- et ces deux complexes ont des fonctions différentes. Dans le cancer, ATXN1L semble moduler la fonction de CIC-S et pourrait influencer la résistance à des thérapies ciblées.
Dans les sarcomes CIC::DUX4, le laboratoire a montré que la fusion interagit fortement avec ATXN1 et ATXN1L, et que cette interaction est essentielle à l'oncogenèse : des mutations empêchant ce contact abolissent presque totalement la formation tumorale dans des modèles de poisson zèbre. Par ailleurs, des travaux récents indiquent que CIC L::DUX4 interagirait préférentiellement avec ATXN1 et CIC S::DUX4 avec ATXN1L, suggérant des fonctions distinctes.

Le projet de thèse vise à déterminer le rôle spécifique de chaque isoforme dans les sarcomes CIC::DUX4 et, plus largement, dans la fonction normale ou pathologique de CIC. Dans une première partie, l'objectif est d'inhiber séparément CIC L::DUX4 et CIC S::DUX4 via des approches d'inhibition par siRNA/shRNA ou par système de dégradation protéique induite (AID), permettant de cibler soit la protéine native, soit la protéine de fusion. L'impact sera évalué sur la prolifération, l'invasion, la migration et la formation de colonies. Les fonctions de l'isoforme restante seront caractérisées par RNA seq, ChIP seq/Cut&Run, co immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse, ainsi que par des tests luciférase pour analyser leur affinité de liaison à des promoteurs cibles comme ETV4/ETV5.
Dans une seconde partie, seront initiée les études des fonctions des isoformes de CIC dans des modèles non CIC::DUX4 (ostéosarcome, Ewing ou modèles non tumoraux comme les cellules HS5), afin de mieux comprendre les rôles potentiellement différents des isoformes de CIC dans d'autres cancers, voire dans des tissus sains, un domaine encore largement inexploré et où seule l'isoforme courte a été étudiée jusqu'ici.

Les résultats attendus devraient permettre de comprendre les contributions distinctes de CIC L et CIC S à l'oncogenèse, d'identifier leurs partenaires d'interaction, leurs cibles transcriptionnelles et leurs mécanismes d'action. Ce travail pourrait ainsi révéler de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques dans les sarcomes CIC::DUX4 et clarifier les fonctions plus générales de CIC dans les tumeurs.

Les sarcomes sont des tumeurs rares d'origine mésenchymateuse, représentant moins de 1 % des cancers de l'adulte mais 20 % des cancers pédiatriques. Parmi les plus de 150 sous types connus, les sarcomes à fusion CIC::DUX4 sont particulièrement agressifs. Bien que très rares, ils constituent la deuxième anomalie génétique la plus fréquente dans les sarcomes à petites cellules rondes. Leur pronostic est sombre : le taux de survie à 5 ans ne dépasse pas 17-40 %, bien inférieur à celui des sarcomes d'Ewing. L'absence de protocole thérapeutique dédié renforce l'urgence de mieux comprendre leur biologie.