Thèse Plasticité Cellulaire et Reprogrammation Épigénétique dans les Ependymomes Pédiatriques H/F - 69

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Laura BROUTIER ORCID 0000000151635573
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59

Les épendymomes pédiatriques de la fosse postérieure de groupe A (PFA-EPN) sont la forme la plus agressive des épendymomes de l'enfant, sans progrès thérapeutique depuis plus d'une décennie. Leur biologie est dominée par la perte quasi-totale de H3K27me3 via EZHIP/PRC2, qui perturbe le programme de différenciation épendymaire et génère une hétérogénéité cellulaire dynamique et plastique. Le microenvironnement tumoral, encore largement inexploré, pourrait dicter la dynamique de ces états cellulaires. Cette plasticité, intrinsèquement réversible, constitue une opportunité thérapeutique inexploitée.
Ce projet doctoral s'articule en trois axes. Le premier vise à établir des modèles 3D complexes dérivés de patients mimant fidèlement l'hétérogénéité cellulaire des PFA-EPN, et à cartographier les niches cellulaires par -omique spatiale en intégrant le microenvironnement tumoral. Le deuxième consiste à disséquer les déterminants épigénétiques et transcriptomiques des états cellulaires, et à créer des rapporteurs fluorescents pour suivre leur dynamique en temps réel. Le troisième vise à réengager les cellules de mauvais pronostic dans le continuum de différenciation épendymaire, en combinant activation transcriptionnelle ciblée et modulateurs épigénétiques, avec validation fonctionnelle dans les modèles 3D générés.
Ce projet s'inscrit dans un consortium établi réunissant toutes les compétences nécessaires, et bénéficie d'un protocole de dérivation de tumoroïdes PFA-EPN validé avec 5 modèles déjà établis et caractérisés, d'outils d'ingénierie et d'imagerie cellulaire adaptés, et d'un accès direct aux cohortes cliniques du programme SIOP Ependymoma II.

REPAIR (REprogramming PlAsticity In ependymoma-pfa Research). Les épendymomes pédiatriques de la fosse postérieure de groupe A (PFA-EPN), sont définis par la perte quasi-totale de H3K27me3, consécutive à la surexpression d'EZHIP inhibant le complexe PRC2. Cette déstabilisation épigénétique globale perturbe le programme de différenciation épendymaire et génère une hétérogénéité cellulaire dynamique et plastique. Le microenvironnement tumoral, encore largement inexploré dans ce contexte, pourrait dicter tout ou partie de la dynamique de ces états cellulaires. Ainsi, disséquer les déterminants épigénétiques et transcriptomiques de ces états en intégrant les signaux du microenvironnement, permettra d'identifier des vulnérabilités exploitables et de les valider fonctionnellement dans des modèles 3D complexes mimant fidèlement l'hétérogénéité cellulaire dynamique et plastique des PFA-EPN in vitro.