Thèse Modélisation Stochastique de l'Évolution Somatique et de l'Oncogenèse dans la Muqueuse Orale H/F - 69

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Pierre MARTINEZ ORCID 7069000170694413
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59

L'évolution somatique découle de l'accumulation de mutations lorsque les cellules se répliquent pendant le développement et la maintenance tissulaire. Elle est contrainte par les pressions homéostatiques spécifiques à chaque tissu, et peut aboutir à l'oncogenèse. De récentes études ont démontré que les mutations à potentiel oncogénique (drivers) sont omniprésentes dans tout tissu sain (1,2). Certaines de ces mutations sont même parfois plus prévalentes dans le tissu sain que dans les cancers connexes (3), suggérant un avantage sélectif indépendant l'oncogenèse. La dynamique sous-jacente de l'évolution somatique et la stochasticité de l'initiation tumorale sont de fait encore mal caractérisées et mal anticipées dans la plupart des tissus. Nous proposons de développer de nouveaux outils pour modéliser ce processus et mieux comprendre comment il peut engendrer le cancer, fournissant des bases théoriques pour de meilleures stratégies de prévention.

Nous proposons de développer et paramétrer un modèle agent stochastique réaliste de l'évolution somatique orale, ainsi que de l'oncogenèse qui s'y intègre. Les réalisations du modèle seront paramétrées pour reproduire le nombre et les fréquences des mutations détectables par séquençage au cours du vieillissement, la probabilité d'initiation tumorale et le génotype des cancers oraux émergents. C'est une approche data-driven de la modélisation mathématique, validée par comparaison avec des données biologiques réelles existantes.

Le projet a aussi pour objectif d'établir des bases théoriques et une implémentation pratique pour développer de nouveaux modèles plus mécanistiques à plus long terme (interactions avec le microenvironnement, prédiction de rechute, lésions pré-malignes). Il s'organise via 2 axes et 2 sous axes :
I. Modélisation de l'évolution somatique de la muqueuse orale
a) Modèle stochastique minimaliste
b) Intégration de la dimension spatiale
II. Modélisation de l'initiation tumorale
a) Intégration probabiliste de l'oncogenèse
b) Impact des facteurs mutagènes (tabac, MF) associés à l'oncogenèse

De nombreuses données sont disponibles sur l'accumulation de mutations dans la muqueuse orale (4) (données du laboratoire : protocoles NCT06094829, NCT06425146) et les cancers qui s'y développent (TCGA HNSC). La muqueuse orale, au tissu hiérarchisé spatialement, semble de plus se distinguer par de nombreux sous-clones à faible fréquence, au contraire du sang où les contraintes spatiales sont moindres. Des facteurs de risque existent, tels la consommation d'alcool et tabac ou la maladie de Fanconi (MF), liée à un défaut génétique de réparation ADN. Ces facteurs ont des effets mutagènes, mais les données récemment publiées suggèrent qu'il est peu probable que les mutations ainsi générées soient la cause des éventuels cancers subséquents (4). Nous proposons donc de développer un modèle réaliste du vieillissement de la muqueuse orale, sur lequel appuyer des études théoriques dont la vraisemblance pourra être comparée à des données réelles. Nous utiliserons ainsi ce modèle pour quantifier l'impact génétique et non-génétique du tabac et de la MF sur l'oncogenèse orale.