Thèse Approches Intégratives In Silico et Ex Vivo pour l'Identification de Thérapies Ciblées dans les Adénocarcinomes Pulmonaires Mutés Kras H/F - 69

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Jean-yves BLAY ORCID 000000017190120X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59

Les adénocarcinomes pulmonaires (LUAD) mutés KRAS représentent une part importante des cancers bronchiques non à petites cellules et restent associés à un pronostic défavorable. Malgré l'émergence récente de thérapies ciblant KRAS, les options thérapeutiques demeurent limitées et hétérogènes selon les patients. L'exploitation intégrée des données cliniques, moléculaires et pharmacologiques par des approches d'intelligence artificielle (IA) constitue une opportunité majeure pour améliorer la personnalisation des stratégies thérapeutiques dans ce contexte.
Ce projet de thèse vise à développer et valider une démarche méthodologique fondée sur l'utilisation critique de modèles d'IA afin d'identifier, chez des patients atteints de LUAD mutés KRAS, des stratégies thérapeutiques personnalisées, incluant des approches de drug repurposing ainsi que des inhibiteurs ou dégradeurs de RAS, seuls ou en combinaison. Le travail s'appuiera sur des données cliniques et moléculaires de patients du Centre Léon Bérard. Plusieurs modèles d'IA seront analysés et comparés selon des critères de performance, de robustesse et d'interprétabilité, puis appliqués à des cas cliniques réels. Les hypothèses thérapeutiques générées seront ensuite testées ex vivo sur des modèles biologiques pertinents, des organoïdes tumoraux dérivés de patients, dans une logique de preuve de concept.
Ce projet vise à produire une évaluation méthodologique rigoureuse de l'apport de modèles d'IA existants pour la sélection thérapeutique personnalisée dans les LUAD mutés KRAS, ainsi qu'une validation biologique de certaines prédictions. Il s'inscrit dans une démarche interdisciplinaire et translationnelle, combinant intelligence artificielle, biologie tumorale et pratique clinique, et contribuera à la formation d'une jeune chercheuse capable d'évoluer à l'interface de la recherche computationnelle, expérimentale et clinique en oncologie de précision.

Le cancer du poumon demeure l'un des cancers les plus répandus et la première cause de mortalité par cancer dans le monde. (Global Cancer Statistics 2020 https://doi.org/10.3322/caac.21660) Les progrès récents en oncologie de précision, portés par l'identification d'altérations moléculaires oncogéniques et le développement de thérapies ciblées, ont permis des avancées significatives pour environ 20% des patients aux stades avancés. Dans les adénocarcinomes, des inhibiteurs de tyrosine kinase ont été développés ciblant les mutations EGFR et les translocations de ALK et ROS1, et ont été approuvés pour le traitement des stades avancés. (Lung Cancer-Epidemiology, Pathogenesis, Treatment and Molecular Aspect (Review of Literature) https://doi.org/10.3390/ijms26052049) Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) représente environ 85% des cancers pulmonaires, dont l'adénocarcinome représente le sous-type histologique le plus fréquent. (KRAS mutated lung adenocarcinoma responds to pan-ERBB and Aurora kinase inhibitors https://doi.org/10.1038/s41698-025-01242-8) Parmi les altérations moléculaires identifiées dans ce sous-type, les mutations du gène KRAS sont les plus courantes, présentes chez environ 30% des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire (LUAD). (Targeting KRAS Mutant in Non-Small Cell Lung Cancer: Novel Insights Into Therapeutic Strategies https://doi.org/10.3389/fonc.2022.796832 ; RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? https://doi.org/10.1038/s41573-020-0068-6) Ces mutations définissent un sous-groupe biologique et clinique particulier, caractérisé par une forte hétérogénéité moléculaire, une agressivité tumorale variable et une réponse thérapeutique longtemps limitée. Historiquement considérée comme une cible « non druggable », KRAS a longtemps représenté un défi majeur en oncologie. Malgré l'émergence récente d'inhibiteurs ciblant certaines mutations spécifiques, tels que Sotorasib, Adagrasib et les nombreux traitements en développement pour KRAS G12C, les options thérapeutiques restent limitées, et les résistances primaires ou acquises sont fréquentes. (The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1 ; KRAS mutated lung adenocarcinoma responds to pan-ERBB and Aurora kinase inhibitors https://doi.org/10.1038/s41698-025-01242-8) Dans ce contexte, les adénocarcinomes pulmonaires mutés KRAS constituent un modèle pertinent pour le développement de stratégies innovantes de médecine de précision, et une cible moléculaire avec de nombreux développements pharmacologiques actuels. Le développement de molécules pour KRAS G12C, KRAS G12X ou pan-RAS (incluant des petites molécules inhibitrices, dégradeurs, et autres) est concomitant à l'utilisation massive des outils d'intelligence artificielle intégrant des données multi-omiques, dans une perspective de priorisation thérapeutique personnalisée et de repositionnement de médicaments. (Machine learning in targeted protein degradation drug design: a technical review of PROTACs and molecular glues https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104563)
Parallèlement, la pratique clinique génère aujourd'hui une quantité croissante de données complexes, incluant des données cliniques longitudinales, génomiques, transcriptomiques et pharmacologiques, notamment dans le cadre des réunions de concertation pluridisciplinaires moléculaires (RCPm). Ces données offrent un potentiel considérable pour affiner la prise de décision thérapeutique, à condition de pouvoir les intégrer et les exploiter. Pour cela, les approches analytiques classiques restent limitées, mais l'intelligence artificielle et en particulier les approches multimodales représentent une opportunité majeure pour intégrer ces données hétérogènes et identifier des stratégies thérapeutiques personnalisées. Des travaux récents ont montré l'intérêt de l'IA pour le repositionnement de médicaments, le criblage in silico et la priorisation de cibles thérapeutiques. (Advances of Artificial Intelligence in Anti-Cancer drug design : a review of the pas decade https://doi.org/10.3390/ph16020253 ; Drug repurposing: progress, challenges and recommandations https://doi.org/10.1038/nrd.2018.168) Toutefois, la majorité de ces approches restent centrées sur des analyses populationnelles ou purement computationnelles, et sont rarement confrontées à une validation biologique fonctionnelle à l'échelle du patient.
Dans ce contexte, le développement de modèles biologiques pertinents, tels que les organoïdes tumoraux dérivés de patients, constitue une avancée majeure. Ces modèles tridimensionnels conservent une partie de l'hétérogénéité tumorale et offrent une plateforme pertinente pour tester ex vivo la réponse aux traitements. (Patient-Derived Organoids as Preclinical Models for Drug Resistance in NSCLC https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.09.913)
Le projet de thèse s'inscrit à l'interface de ces enjeux scientifiques, cliniques et technologiques. Il sera realisé dans l'équipe Saintigny / l'équipe projet Inserm-INria CASTING au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL) avec 1) développement et utilisation d'outils d'intelligence artificielle multimodale appliqués à l'analyse de données cliniques, moléculaires et pharmacologiques, 2) développement de modèles organoides issus de patients atteints de NSCLC mutés KRAS. Le projet sera également mené en collaboration avec la plateforme C3D du CRLC spécialisé en drug discovery utilisant des outils d'IA. Le projet bénéficiera d'une collaboration internationale avec le Pr Marina Garassino (Université de Chicago), spécialisé dans le traitement des cancers pulmonaires, l'utilisation d'outils d'IA pour le virtual drug screening, et ayant l'ambition de monter un essai clinique testant ces hypothèses et méthodes, dans lesquels nous sommes pressentis investigateurs. Ce projet permettra donc de renforcer notre expertise pour créer une nouvelle génération d'essais de médecine de précision « ultra-personnalisés».

L'objectif est de développer, évaluer et valider une stratégie intégrée d'identification et d'évaluation de traitements personnalisés en oncologie, combinant modélisation par intelligence artificielle et validation fonctionnelle ex vivo, dans le contexte des adénocarcinomes pulmonaires (LUAD) porteurs de mutations de KRAS.

1. Constitution et caractérisation de la cohorte de patients
Le projet s'appuiera sur une cohorte de patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires (LUAD) porteurs de mutations KRAS, suivis au Centre Léon Bérard. Les données cliniques (âge, sexe, stade, traitements antérieurs, réponses cliniques), biologiques et moléculaires (résultats de séquençage NGS, type de mutation KRAS, co-altérations telles que TP53, STK11 ou CDKN2A (Understanding KRAS: mechanisms of resistance and future therapeutic strategies https://doi.org/10.1007/s42452-025-07959-2)) seront extraites du DPI sous couvert d'une declaration reglementaire (MR-004). Cela garantit une mise en oeuvre rapide et conforme aux cadres réglementaires existants. Les données seront harmonisées et structurées afin d'être exploitables par les modèles d'intelligence artificielle sélectionnés. Nous avons déjà créé dans l'équipe une suite d'outils d'IA applicables aux patients de la RCP moléculaire (présentation ESMO-IA 25, article en cours de préparation). Nous incluerons un ou des outils de drug screening à cette suite. Une attention particulière sera portée à la définition de sous-groupes moléculaires de LUAD KRAS mutés, afin d'intégrer l'hétérogénéité biologique connue de ces tumeurs et d'éviter une approche uniforme peu informative.
2. Sélection et évaluation de modèles d'intelligence artificielle
La première étape consistera à identifier, analyser et comparer des modèles d'intelligence artificielle open-source pour le drug repurposing, le drug screening et la priorisation de combinaisons thérapeutiques en oncologie (A genome-wide positioning systems network algorithm for in silico drug repurposing https://doi.org/10.1038/s41467-019-10744-6, Computational drug repurposing based on electronic health records: a scoping review https://doi.org/10.1038/s41746-022-00617-6 ). Ces modèles exploitent des données pharmacologiques, transcriptomiques, génomiques et cliniques issues de bases de données publiques et de cohortes de patients. Ils devront être préalablement validés dans la littérature, être capables d'intégrer des profils tumoraux individuels. Les modèles seront évalués selon la pertinence pour le contexte des cancers pulmonaires et des altérations de la voie RAS, leur capacité à intégrer des données multimodales, l'interprétabilité des prédictions, et la cohérence biologique et pharmacologique des résultats. Cette étape permettra de sélectionner un ensemble restreint de modèles adaptés au projet, et de définir des règles d'interprétation harmonisées pour les prédictions thérapeutiques. Une attention particulière sera portée sur l'explicabilité des modèles sélectionnés, dans une démarche de transparence et reproductibilité. Un benchmark des différents modèles d'intelligence artificielle libres de droits pour l'oncologie est actuellement en cours d'établissement par notre équipe, comprenant notamment des modèles de drug repurposing et de drug screening, ce qui pourra aider la doctorante à débuter sa recherche de modèles. De plus, la plateforme C3D du CRCL pourra conseiller la doctorante sur le choix des modèles adéquats. Enfin, chaque modèle sera testé sur des jeux de données de référence et, lorsque cela est possible, sur les données de la cohorte établie, afin d'évaluer la cohérence des prédictions entre modèles, la stabilité des résultats selon les profils moléculaires, la pertinence biologique des mécanismes proposés.
3. Identification de candidats thérapeutiques personnalisés
Les modèles sélectionnés seront utilisés avec les données de la cohorte de patients afin de générer, pour chaque patient, des hypothèses thérapeutiques personnalisées. Les traitements proposés incluront des inhibiteurs de KRAS ou de la voie RAS, des dégradeurs ciblant KRAS ou ses effecteurs, des molécules repositionnées, ainsi que des combinaisons thérapeutiques potentielles. Les résultats seront filtrés selon des critères biologiques (mécanismes d'action, voies de signalisation impliquées), pharmacologiques (disponibilité, profils de toxicité connus) et cliniques (cohérence avec les caractéristiques du patient), afin de prioriser un nombre limité de candidats thérapeutiques pertinents pour la validation expérimentale.
4. Génération et utilisation d'organoïdes tumoraux dérivés de patients
Des organoïdes tumoraux seront générés à partir d'échantillons tumoraux de patients sélectionnés, en collaboration avec Sandra Ortiz-Cuaran, chercheuse au sein de l'équipe Saintigny et qui réalise déjà ce type d'organoïdes. (Fig. 1) Elle et son équipe accompagneront la doctorante afin de la former à leurs protocoles. Leur circuit de récupération des échantillons de tumeurs pulmonaires est déjà en place, en collaboration avec le bloc opératoire, ce qui facilitera la mise en place des expérimentations de la doctorante.
Ces modèles ex vivo permettent de conserver une partie de l'hétérogénéité tumorale et constituent un outil pertinent pour l'évaluation fonctionnelle des réponses aux traitements. Les organoïdes seront exposés aux traitements standards, aux candidats thérapeutiques identifiés par les modèles d'IA, et à certaines combinaisons priorisées. La réponse aux traitements sera évaluée à l'aide de critères biologiques standards, tels que la viabilité cellulaire, la prolifération et les effets cytotoxiques, permettant une comparaison quantitative entre les différentes stratégies thérapeutiques testées.
5. Analyse intégrée et interprétation des résultats
Les résultats obtenus in silico seront comparés aux réponses observées ex vivo sur les organoïdes. Cette analyse intégrée permettra d'évaluer la concordance entre les prédictions des modèles d'IA et les réponses biologiques mesurées, d'identifier les limites et biais potentiels des approches computationnelles ainsi que les contextes moléculaires expliquant ces écarts, et d'interpréter les résultats dans une perspective biologique et clinique. Cette étape vise à déterminer la valeur ajoutée des modèles d'IA dans l'identification de traitements personnalisés et les limites actuelles de ces modèles, et à identifier les contextes moléculaires pour lesquels ces approches sont les plus pertinentes.
6. Valorisation et reproductibilité
L'ensemble des analyses sera conduit selon des principes de reproductibilité et de traçabilité des données. Les résultats feront l'objet de communications scientifiques et de publications, contribuant à la diffusion des connaissances sur l'intégration des approches d'intelligence artificielle et des modèles ex vivo dans la médecine de précision des cancers pulmonaires.