Thèse Comprendre la Formation de Dommages dans le Nucleosome Suite à des Irradiations Ionisantes par des Approaches Numériques Multiéchelles H/F - 69

Établissement : ENS de Lyon
École doctorale : Chimie de Lyon
Laboratoire de recherche : LABORATOIRE DE CHIMIE
Direction de la thèse : Natacha GILLET ORCID 0000000276576861
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

Le nucléosome, unité primaire de la chromatine comprend un fragment d'ADN double brin (environ 147 paires de bases) enroulé autour d'un coeur protéique constitué de 8 histones. Dans ce projet, nous souhaitons modéliser l'irradiation ionisante de l'ADN et des protéines du nucléosome afin de comprendre la réactivité des espéces ionisées (formation et ruptures de liaisons impliquant l'ADN, les protéines, l'eau), la propagation des dommages (par le transfert de charges et la formations de dommages en grappe) et la dynamique du nucléosome endommagée en prenant en compte d'éventuelles modifications post-traductionnelles. Pour ce faire, nous proposons d'utiliser notre implémentation QM/MM pour déterminer les cinétiques de redistribution d'énergies post-ionisation sur différents sites représentatifs. La réactivité des résidus ionisées pourra être étudiée par différentes approches telle que les simulations de transferts de charge ou des dynamiques biaisées. Les dommages peuvent être des ruptures simple brin, des liaisons ADN-ADN, Protéine ADN ou la formation de sites abasiques. Des dommages en grappe peuvent être formés, et conduire à l'étude de l'irradiation de l'ADN nucléosomal déjà endommagé. Des simulations de dynamique moléculaire classiques pourront permettre de mieux comprendre la synergie entre ionisation et une sélection de modifications post-traductionnelles.

Ionizing irradiations are known to be highly deleterious for cells and to induce numerous damages to DNA. Body exposure to high energy irradiation can lead to tumour development, but also, in a controlled way, be used in radiotherapy to heal cancers. Understanding at a molecular level how ionizing irradiations affect DNA structure is thus crucial in the intelligent design of new therapies. Our collaboration between the Institut de Chimie Physique and the Laboratoire de Chimie benefits from our computational skills in quantum and classical simulations of biomolecules for events lasting from attosecond to microsecond timescale. Up to know, our research focuses on one hand to the setting of a protocol to simulate ionizing irradiation on biomolecules, starting from on collagen model (unpublished results). On the other hand, we are studying oxidative damages in nucleosomal DNA, from formation to repair.